序論：寫作是一種深度的自我表達。它要求我們深入探索自己的思想和情感，挖掘那些隱藏在內(nèi)心深處的真相，好投稿為您帶來了七篇基因組學概述范文，愿它們成為您寫作過程中的靈感催化劑，助力您的創(chuàng)作。

篇(1)

關(guān)鍵詞: 基因組學 教學實踐 教學模式

人類基因組計劃的成功實施與完成標志著基因組學的誕生,她是一門新興起的生命科學邊緣學科。以人類基因組測序完成為標志,基因組生物學的研究重點由結(jié)構(gòu)基因組學轉(zhuǎn)向以蛋白質(zhì)組學為重要研究領(lǐng)域之一的功能基因組學?；蚪M學與蛋白質(zhì)組學研究的實施與發(fā)展又孕育了生物信息學這一新興交叉學科的產(chǎn)生與發(fā)展?；蚪M學、蛋白質(zhì)組學、生物信息學是基因組生物學的非常重要的研究領(lǐng)域,它們的發(fā)展息息相關(guān),相輔相成,且與人類起源、疾病(如癌癥、肌營養(yǎng)不良癥、家族遺傳病等)預測診斷治療、新藥物新疫苗開發(fā)、生物武器鑒定、長壽與衰老死亡等許多方面有著重要關(guān)系,成為當今生命科學的熱點與前沿。廣義上,基因組學包含了結(jié)構(gòu)基因組學、功能基因組學、比較基因組學、生物信息學等方面的內(nèi)容。因此,該課程是一門生物學前沿課程和交叉課程,對于豐富生物技術(shù)等相關(guān)專業(yè)學生知識面,完善知識結(jié)構(gòu)和提高創(chuàng)新能力都有著重要影響。我就近幾年來關(guān)于基因組學的教學實踐談幾點體會,并對革新課堂教學模式進行了初步嘗試。

一、教材

教材是一門課程的主要教學參考書,是確保教學過程系統(tǒng)性、規(guī)范性的關(guān)鍵,對教學效果有重要影響?；蚪M學是一門新興起的生命科學邊緣學科,我國許多高校的生物技術(shù)等相關(guān)專業(yè)課程設(shè)置中都將其設(shè)為專業(yè)限選課或選修課,如華中農(nóng)業(yè)大學、天津醫(yī)科大學、重慶郵電大學等。本課程也是我校生物技術(shù)專業(yè)的一門專業(yè)限選課。在考察了有關(guān)基因組研究的眾多參考資料和兄弟院校的開課實際后,我們選了結(jié)構(gòu)體系比較完整、內(nèi)容深淺適宜、覆蓋面較全的復旦大學楊金水編著的《基因組學(第二版)》(高等教育出版社,2007年)為主要教材。此外,選用了袁建剛等翻譯的、BrownTA編著的《基因組2》(科學出版社,2006年)及其英文版原著Genomes2(BIOS Scientific Publishers Ltd)為重要參考教材。中英文對應(yīng)的參考教材的使用更方便了學生對專業(yè)名詞的理解和把握,有助于學生對專業(yè)英文文獻的查閱和利用,便于跟蹤學科前沿,擴充知識面,豐富學生視野。

二、教學內(nèi)容

基因組學是從整體上對生物基因組中所有DNA進行測序、拼裝和序列分析的一門科學,其研究對象涉及包括原核生物和真核生物在內(nèi)的所有生命體?；蚪M測序的前提是進行基因組作圖,包括遺傳圖譜、物理圖譜、轉(zhuǎn)錄本圖譜制作。測序后核苷酸序列分析主要是進行序列闡釋,包括基因預測、各種類型重復序列鑒定與功能性MicroRNA的預測,等等。最后是進行各種功能性元件如基因、MicroRNA等功能分析。因此,基因組學的主要教學內(nèi)容包括基因組的基本結(jié)構(gòu)及組成,遺傳圖譜與物理圖譜制作,基因組測序,基因組序列解讀,基因組內(nèi)基因的表達和調(diào)控,染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與基因表達調(diào)控,基因組活性的調(diào)控,不同生物基因組比較序列分析,基因組進化,等等,并結(jié)合當今基因組學研究的前沿進行有選擇性的、重點的專題介紹,使學生不但能系統(tǒng)學習基因組學的必備知識,而且能對本學科發(fā)展方向及目前重大研究與突破有所了解,以豐富學生的相關(guān)知識并拓寬學生的知識面,為今后的就業(yè)與創(chuàng)業(yè)打下良好的基礎(chǔ)。

三、教學方法

近年來我國多數(shù)高校本科各專業(yè)培養(yǎng)方案普遍采取的是多課程、少學時的模式,使多數(shù)課程學時嚴重不足[1-2]。就基因組學課程來講,多數(shù)內(nèi)容是生命科學研究的前沿與熱點,而且對于多數(shù)本科生來說不容易理解和接受,這客觀上需增加學時進行詳細闡述。一方面教學大綱規(guī)定的學時嚴重不足,而另一方面教學實踐上又確實需要增加學時來完成“解惑”的任務(wù),怎樣解決這一棘手的矛盾呢?這就需要根據(jù)學生已經(jīng)學過的相關(guān)課程,對課程內(nèi)容進行精選而且課程骨架知識體系又不被破壞,制定詳細的教學計劃,講課方法根據(jù)內(nèi)容進行有針對性選取,教學手段以多媒體輔助教學為主,并輔以必要的板書。

我在講課實踐中采取的是重點內(nèi)容(如基因組作圖與測序、功能基因組學中的表觀遺傳學部分、基因組進化中的端粒復制與基因組穩(wěn)定性及基因組進化的機制與模式等)以講授法為主,特別重要的知識點上輔以啟示法、討論法教學,如在講到表觀遺傳學的座位控制區(qū)LCR(Locus Control Region)功能的內(nèi)容時,我設(shè)計了圖片(圖1、2),在講解時PPT演示按圖1、2所示分步驟一一顯示的,之后進行討論,最后推而廣之――研究一段待測DNA的功能時大都可以采取類似的方法。這樣邊講解、邊啟示、邊討論,最后讓學生自己總結(jié)出共性的東西的綜合教學法,極大地提高了學生課堂參與的積極性、主動性和創(chuàng)造性,取得了很好的教學效果。期末,學生的成績較好,而且學生對教學效果評價很高,達到優(yōu)秀等次。

對于基因組學課程和分子生物學、生物化學等相關(guān)課程相交叉的內(nèi)容,則以提問法為主要講課手段,以將知識點前后貫通為主要目標進行教學,并適當加快教學進度。對于一些次要的、擴充性內(nèi)容則以課堂講授法為主,點到為止,但要求學生課下自讀。對于一些最近發(fā)展起來的新技術(shù)、新方法、新領(lǐng)域,則以專題的形式進行教學,以1―4學時的時間為宜,并以國內(nèi)外權(quán)威期刊雜志如《科學通報》、《中國農(nóng)業(yè)科學》、Nature、Science、PNAS、Plant Cell等近幾年尤其是近2年刊登的相關(guān)文章主要教學參考資料,確保專題教學的新穎性、權(quán)威性。

四、教學模式

教學模式是圍繞教學目標在一定的教育思想指導下形成的相對穩(wěn)定的教學范型,是人們在長期的教學實踐中不斷總結(jié)、改進而逐步形成的,對教學效果有著重要影響。[3]近些年來,隨著新的教育教學思想不斷涌現(xiàn),以及人們對教育教學認識的不斷深化,許多新的教學模式產(chǎn)生了,如愉快教學模式、自學輔導教學模式、探究研討教學模式、主體性教學模式等。[4]雖然這些教學模式體現(xiàn)了新時期素質(zhì)教育的要求,但仍拘泥于固定場所的課堂教學模式。

1969年,美國的神經(jīng)病學教授Barrows在加拿大的McMaster大學創(chuàng)立了PBL教學模式,即以問題為學習基礎(chǔ)(Problem-Based Learning,PBL)的教學模式[5]。PBL教學模式以具體疾病為基礎(chǔ),緊密結(jié)合臨床實踐,提倡以學生為中心、教師為引導的小組討論式教學。其核心問題由多學科教學人員和相關(guān)臨床?？迫藛T共同設(shè)計,建立完善的學習模塊,制定出某一病例的PBL手冊,提供給各討論小組。根據(jù)討論的問題與學習深度的不同將教學分為初級、中級、高級三個水平,初級水平的病例為模擬的標準病人(Standard Patient,SP),中高級的病例則為真實病人(Real Patient,RP)。在教室或醫(yī)院,由教師、學生、模擬病人(或真實病人)組成學習的虛擬或真實場景,進行三段討論式教學,即提出問題,討論自學建立假設(shè),討論自學解疑,論證假設(shè)。每一模塊學習結(jié)束后進行測試、考核,最后進行總評。不難看出,與傳統(tǒng)的知識傳授型教學模式相比,PBL教學模式調(diào)動了學生主動學習的積極性,有利于提高學生的表達能力、溝通技巧和人際交流能力;有利于培養(yǎng)學生團隊精神和協(xié)作能力;有利于培養(yǎng)學生的臨床思維;PBL教學模式使實用性知識的傳授更加得到重視;由于評估體系科學,能準確評估教學效果。目前,該教學模式已被世界上許多大學的醫(yī)學專業(yè)教育所廣泛采納。

受該教學模式啟發(fā),我認為基因組學少部分教學內(nèi)容可以進行專題討論式教學模式探討。具體來講,就是首先與相關(guān)教師一塊兒設(shè)計每一個專題的核心問題,并提出應(yīng)達到的目標要求,帶到課堂讓學生討論、發(fā)表意見,確定問題;之后,學生通過利用圖書館、網(wǎng)絡(luò)、知識講座等進行自學解疑,整理并寫出問題的解決方法,再進行課堂交流、討論;最后,通過討論進行歸納總結(jié)。當通過課堂討論提出核心問題之后,學生甚至可以分組到相關(guān)實驗室參觀學習,有條件的可以讓學生參與部分科研工作,這樣既可以讓學生將理論與實踐相結(jié)合,直接接觸前沿課題研究實際,又可以減輕教師科研中一些簡單的重復性勞動,提高科研設(shè)備的使用率。

五、結(jié)語

基因組學是伴隨著人類基因組計劃而誕生的一門新興學科,是當今生命科學研究的前沿,與人類重大疾病分子機理、生物起源演化、新藥物新疫苗開發(fā)等許多重要問題息息相關(guān),對人類社會生活的許多方面都有重要影響。在我國許多高校的生物技術(shù)及其相關(guān)專業(yè)中基因組學是必開的一門課程,我就近幾年來的基因組學授課實踐經(jīng)驗進行了概括介紹,并就教學模式創(chuàng)新、改革提出了建議,希望能對兄弟院校相關(guān)專業(yè)學生的培樣及相關(guān)課程的任課老師有所裨益。

參考文獻:

[1]張琛.酶工程課程的教學方法的探討與體會[J].科教文匯(上旬刊),2009,(1):223.

[2]梁紅波,鐘衛(wèi),熊磊.高分子物理課程的教學體會[J].高教論壇,2009,(1):80-81.

[3]方展勇.淺論課堂教學模式[J].廣西教育學院學報,2001,(3):35-39.

[4]刁維國.當代教學模式理論與實踐的新進展[J].內(nèi)蒙古師范大學學報(教育科學版),2008,(11):42-45.

篇(2)

關(guān)鍵詞小rna;發(fā)現(xiàn);特征;功能;作用機制

abstractthe discovery of small rna was expounded,the characteristics,function and mechanism of action were introduced,and the prospect of the research was made for the small rna study.

key wordssmall rna小rna是一類新發(fā)現(xiàn)的長度為21~25個核苷酸的小分子rna,它普遍存在于多細胞生物中,占整個基因組基因總數(shù)的2%左右。小rna是最為重要的調(diào)控rna分子,它可直接調(diào)控某些基因的開關(guān),從而控制細胞的生長發(fā)育,并決定細胞分化的組織類型。根據(jù)小rna的生長、結(jié)構(gòu)和功能大約可分為3類:小干涉rna(small interfering rna,sirna)、微rna(micrornas,mirnas)和其他小rna。小rna在生物進化過程中高度保守,并已被證實參與和調(diào)控包括時序發(fā)育、細胞凋亡、神經(jīng)元發(fā)育、激素分泌等在內(nèi)的多種生理過程[1]。小rna自1998年被發(fā)現(xiàn)以來,至今已有飛速的發(fā)展,目前在種類、特征、分子機制等方面的研究都有了突破性的進展,研究前景十分廣闊。

1小rna的發(fā)現(xiàn)

1998年,生物學家發(fā)現(xiàn),在果蠅和其他真核生物中導入外源雙鏈rna分子,可以使內(nèi)源基因相應(yīng)序列基因的mrna降解,從而引發(fā)同源基因轉(zhuǎn)錄后基因沉默,這種基因表達的抑制作用稱為rna干擾。小干涉rna在rna干擾途徑的中間產(chǎn)生,最終可導致靶mrna降解產(chǎn)生rna干擾作用[2]。

mirnas是sirna(small interfering rna)之后發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)節(jié)mrna穩(wěn)定的rna。多數(shù)微rna具有高度保守性、時序性和組織特異性。線蟲的lin-4[3]和let-7[4]是最早被發(fā)現(xiàn)的微rna,它們參與調(diào)控線蟲的發(fā)育時序,后來將類似的rna統(tǒng)稱為微rna。微rna具有重要的調(diào)控功能,與生物體的階段性發(fā)育密切相關(guān)。隨著研究的深入,已發(fā)現(xiàn)微rna在生命起源和早期進化、基因復雜性、疾病機理等方面的研究中具有更為深遠的意義。

近年來,德國、英國、美國3個實驗室[5-7]利用生物信息學、cdna文庫及分子克隆技術(shù),在不同生物體細胞中克隆到包括lin-4和let-7在內(nèi)的約150個21～25個核苷酸的非編碼小分子rna。這些rna具有極強的調(diào)控作用,與生物體的階段性發(fā)育密切相關(guān),并意識到這是一個極為廣闊的小分子rna世界。

2小rna的特征

截至目前,人們認為小rna具有以下幾個特點:一是小rna是長21～25個核苷酸的單鏈,非編碼蛋白的短序列rna,本身不具有開放閱讀框及蛋白質(zhì)編碼基因的特點,而是由獨立的轉(zhuǎn)錄單位表達成熟的小rna,有5′磷酸和3′羥基。二是具有高度的保守性。小rna在進化過程中保持著“謹慎”的態(tài)度。一些小rna的基因在進化中呈保守的趨勢,在不同生物間行使同一功能,這些基因稱為直向同源基因。三是在不同組織、不同發(fā)育階段中,小rna的水平有顯著差異,一些小rna呈時間發(fā)育特異性。四是小rna絕大多數(shù)位于已知基因序列的外圍,還有一些是成簇的,且簇生排列的基因往往協(xié)同表達。五是成熟的小rna由dicer酶從折疊的發(fā)夾狀前體約60個核苷酸的一條臂上切割得來。

3小rna的功能

小rna有組織特異性,可能在調(diào)控基因表達及個體發(fā)育中起著重要作用,動物基因組中小rna的豐富性和表達模式的多樣性,表明它們廣泛參與基因表達調(diào)控[8],還可能以多種調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮作用[9]。小rna序列、結(jié)構(gòu)、豐度和表達方式的多樣性使其可能作為蛋白質(zhì)編碼rna的調(diào)節(jié)子,對基因表達、細胞周期調(diào)控及至個體發(fā)育產(chǎn)生重要影響。生物個體中的一群小rna,可通過自身的rna干擾機制在生命過程的各個階段關(guān)閉或調(diào)控基因表達水平,從而控制細胞的多種生命活動,尤其在發(fā)育過程中。

4小rna的作用機制

小rna能通過risc以2種后轉(zhuǎn)錄的機制之一來調(diào)節(jié)基因表達。當mirna進入到細胞質(zhì)中的risc復合物,如果成熟的mirna識別并與目的mrna序列高度互補配對,那么mirna能使rna在互補區(qū)特異斷裂,并且斷裂位點與小干涉 rna的相同,即在與mirna第10、第11個殘基配對的mrna的核苷酸處;如果mirna與目的mrna的配對不是很精確,那么mirna將抑制其翻譯過程從而調(diào)控目的基因的表達。在mrna斷裂之后mirna還保持完整,并且能繼續(xù)識別和降解其他的mrna。近幾年人們對mirna的形成和作用機制已經(jīng)基本研究清楚,只是一些細節(jié)有待研究。

5研究展望

盡管小分子rna的研究飛速發(fā)展,但在基因調(diào)控的機制研究和在功能基因組學應(yīng)用方面還存在許多問題,如risc的組成、risc和dicer自身的調(diào)控等,小分子rna與轉(zhuǎn)錄因子的關(guān)系,小分子rna對發(fā)育的調(diào)控機制等。隨著這些問題的解決,對功能基因組學的研究將更加快速和深入。

6參考文獻

[1] berezikov e,guryev v,van de belt j,et al.phylogenetic sha-dowing and computational identification of human microrna genes[j].cell,2005,120(1):21-24.

[2] liqardi c,wei q,paterson b m,et al. rnai as random degra-dative pcr sirna primers convert mrna into ds rna that are degraded to generate new si rnas[j].cell,2001,107(3):297-300.

[3] lee r c,feinbaum r l,ambros v.the c.elegans heterochronic gene lin-4[j].cell,1993,75(5):843-854.

[4] reinhart b j,slack f j,basson m,et al.the 21-nucleotide let-7 rna regulates developmental timing in caenohabditis elegans[j].nature,2000,403(6772):901-906.

[5] lagos-quintana m,rauhut r,lendeckel w,et al.identific-ation of novel genes coding for small expressed rnas[j].science,2001,294(5543):853-858.

[6] lau n c,lim l p,weinstein e g,et al.an abundant class of tiny rnas with probable regulatory roles in caenorhabditis elegans[j].science,2001,294(5543):858-862.

[7] lee r c,ambro v.an extensive class of small rnas in caenor-habditis elegans[j].science,2001,294(5543):862-864.

篇(3)

齡成為可能。作為表觀遺傳學重要組成部分的dna甲基化，在機體生長、發(fā)育、衰老的過程中存在著動態(tài)變化過程．通過

檢測dna甲基化改變，有望構(gòu)建與之相關(guān)的年齡變化模式，用以推斷個體年齡。本文著重介紹dna甲基化水平的改變與

個體年齡的相關(guān)性及其在判斷個體年齡方面的前景。

【關(guān)鍵詞】法醫(yī)物證；dna甲基化；年齡推斷；生物體衰老

【中圖分類號】d9l9．2

【文獻標識碼】a

【文章編號】1007—9297(20__)04—0284—05

當前在法醫(yī)學實踐中，對個體年齡的推斷主要是

依據(jù)人類學方法測量骨骼、牙齒等一些具有年齡相關(guān)

性的檢材．并根據(jù)相關(guān)模型進行計算。分子生物學的

飛速發(fā)展，開拓了人們的視野。借助于分子生物學理

論和方法．在細胞水平、分子水平發(fā)現(xiàn)一些可能與年

齡相關(guān)的遺傳學改變，如dna損傷修復能力、端粒的

長度、線粒體片段的缺失、dna甲基化水平、b一半乳糖

苷酶活性以及基因表達譜等。lll dna甲基化是表觀遺

傳學(epigenetics)的重要組成部分，在維持正常細胞

功能、遺傳印記、胚胎發(fā)育以及人類腫瘤發(fā)生中起著重

要作用．在衰老的過程中某些細胞會發(fā)生年齡相關(guān)的

變化，121例如某個cpg島的從頭甲基化會關(guān)閉一個基

因，使這個基因相關(guān)的生理功能喪失：同樣。甲基化的

丟失也會激活正常情況下沉默的基因．造成不恰當?shù)?/p>

異位表達(ectopic expression)。必須指出，表觀遺傳研

究絲毫沒有降低遺傳學或基因組學的重要性，恰恰相

反，表觀遺傳學是在以孟德爾式遺傳為理論基石的經(jīng)

典遺傳學和分子遺傳學母體中孕育的專門研究基因功

能實現(xiàn)的一種特殊機制的遺傳學分支學科。認識到表

觀基因組在發(fā)育、生長和衰老過程中存在著一個動態(tài)

變化的過程，以及體細胞的表觀基因組有重新編程的

可能性，有助于我們以新的觀點來探索衰老的機制，構(gòu)

建年齡變化的模式。本文就dna甲基化與個體年齡的

相關(guān)性及其在判斷個體年齡方面的前景進行探討。

一

、概述

(一)表觀遺傳學和dna甲基化

遺傳學是與表觀遺傳學(genetic)相對應(yīng)的概念。

遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變

化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而

表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表

達水平變化，如dna甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等：表

觀基因組學(epigenomics)~0是在基因組水平上對表觀

遺傳學改變的研究。甲基化是最重要的表觀遺傳修飾

形式。dna甲基化是生物體在dna甲基化轉(zhuǎn)移酶

(dnmts)的作用下，以s一腺苷酰一l一甲硫氨酸(sam)

為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到特定堿基上去的過程，

dna甲基化多發(fā)生在胞嘧啶，大多在一cpg一序列上。

胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine．

5-mc)。這種dna修飾方式并沒有改變基因序列。但

它調(diào)控了基因的表達。

哺乳動物中．cpg序列在基因組中出現(xiàn)的頻率僅

有l(wèi)％，遠低于基因組中的其他核苷酸序列。但在基因

組的某些區(qū)域中，cpg序列密度很高，可以達均值的5

倍以上，成為鳥嘌呤和胞嘧啶的富集區(qū)．形成所謂

cpg島。通常cpg島大約含有500多個堿基。在哺乳

動物基因組中約有4萬個cpg島，而且只有cpg島

的胞嘧啶能夠被甲基化，cpg島通常位于基因的啟動

子區(qū)或是第一個外顯子區(qū) 。人類基因組中大小為

100～l 000 bp左右且富含cpg二核苷酸的cpg島總

是處于未甲基化狀態(tài)．并且與56％的人類基因組編碼

基因相關(guān)。人類基因組序列草圖分析結(jié)果表明，人類

基因組cpg島約為45 000個．大部分染色體每1 mb

就有5—15個cpg島。平均值為每mb含lo．5個cpg

島，cpg島的數(shù)目與基因密度有良好的對應(yīng)關(guān)系。健

康人基因組中．cpg島中的cpg位點通常是處于非甲

基化狀態(tài)，而在cpg島外的cpg位點則通常足甲基化的。這種

甲基化的形式在細胞分裂的過程中能夠穩(wěn)定的保留。閣基因

調(diào)控元件(如啟動子)所含cpg島中的5-mc會阻礙

[作者簡介]李鑫(1974一)，男，山東淄博人，主檢法醫(yī)師，碩士研究生，主要從事法醫(yī)遺傳學研究。

法律與醫(yī)學雜志20__年第l3卷(第4期)

轉(zhuǎn)錄因子復合體與dna的結(jié)合，所以dna甲基化一

般與基因沉默(gene silence)相關(guān)聯(lián)；而去甲基化

(demethylation)往往與一個沉默基因的重新激活(re．

activation)相關(guān)聯(lián)。當機體衰老或呈病理狀態(tài)，特別是

腫瘤發(fā)生時，抑癌基因cpg島以外的cpg序列非甲

基化程度增加，而cpg島中的cpg則呈高度甲基化，

以至于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達的丟失。

一般說來，dna的甲基化對維持染色體的結(jié)構(gòu)、x染

色體的失活、基因印記和腫瘤的發(fā)生發(fā)展都起重要的

作用。【6】

(二)dna甲基化的生物作用及特點

1．dna甲基化與基因表達

dna甲基化在維持正常細胞功能、遺傳印記、胚

胎發(fā)育過程以及衰老過程中起著極其重要的作用。研

究表明胚胎的正常發(fā)育得益于基因組dna適當?shù)募?/p>

基化。例如：缺少任何一種甲基轉(zhuǎn)移酶對小鼠胚胎的

發(fā)育都是致死性的。[31此外，等位基因的抑制被印記控

制區(qū)(icrs)所調(diào)控，該區(qū)域在雙親中的一個等位基因

是甲基化的。17]印記基因的異常表達可以引發(fā)伴有突

變和表型缺陷的多種人類疾病。甲基化抑制基因轉(zhuǎn)錄

主要通過以下機制來實現(xiàn)。

(1)直接抑制。cpg島甲基化真接干擾tf與調(diào)控

區(qū)dna 的結(jié)合． 例如camp反應(yīng)元件結(jié)合蛋白

(creb)，ap一2，e2f，nfkb等tf不能與相應(yīng)的dna

位點相結(jié)合。但有些tf如sp1，ctf與甲基化和非甲

基化位點都能結(jié)合，這表明甲基化單獨不足以阻止體

內(nèi)tf與dna相結(jié)合。

(2)間接機制。近年來發(fā)現(xiàn)一些甲基化dna結(jié)合

蛋白如mdbp1，mdb2以及甲基化cpg結(jié)合蛋白如

mecp1，mecp2與甲基化dna特異結(jié)合，抑制基因轉(zhuǎn)

錄。其介導轉(zhuǎn)錄抑制的程度取決于甲基化密度和啟動

子的強度。如低密度甲基化可完全抑制一些弱的啟動

子，但對強的啟動子則收效甚微。

(3)dna甲基化還可通過影響染色體結(jié)構(gòu)來抑制

轉(zhuǎn)錄。不僅甲基化啟動子區(qū)形成的核小體抑制體外起

始轉(zhuǎn)錄，而且mecp1與甲基化啟動子cpg位點結(jié)合

后，可引起染色質(zhì)聚縮成非活性高級結(jié)構(gòu)，以至于轉(zhuǎn)

錄因子不能與其相結(jié)合，從而抑制轉(zhuǎn)錄。

dna甲基化狀態(tài)并非固定不變．在許多哺乳動物

組織內(nèi)，基因組甲基脫氧胞嘧啶水平隨老化而下降，

在鮭魚、小鼠、大鼠、牛與人類的腦、肝臟、大腸粘膜、

心臟和脾臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)dna脫甲基化作用。相反，大鼠肺

則不發(fā)生脫甲基化，大鼠。腎內(nèi)甲基脫氧胞苷總含量增

加。這說明甲基化狀態(tài)隨老化而變化，即發(fā)生甲基化

· 285 ·

和脫甲基化，但總的說來，最常見的變化似乎是進行

性的脫甲基化。這些變化均可導致隨老化而發(fā)生的基

因表達變化。

2．dna甲基化與腫瘤的關(guān)系

研究表明，dna甲基化在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起

重要作用。甲基化狀態(tài)的改變是引起腫瘤的一個重要

因素，這種變化包括dna甲基化總體水平降低和啟

動子等基因表達調(diào)控元件附近的cpg島局部甲基化

水平的異常升高，從而導致基因組的不穩(wěn)定(如染色

體的不穩(wěn)定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表

達)和抑癌基因的不表達。如果抑癌基因中有活性的

等位基因失活，則發(fā)生癌癥的幾率提高，例如：胰島素

樣生長因子一2(igf一2)基因印記丟失導致多種腫瘤，

如wilm‘s瘤?！?j

3．dna甲基化與基因印記

基因組印記是性細胞系的一種表觀遺傳修飾，這

種修飾有一整套分布于染色體不同部位的印記中心

來協(xié)調(diào)。印記中心直接介導了印記標記的建立及其在

發(fā)育全過程中的維持和傳遞，并導致以親本來源特異

性方式優(yōu)先表達兩個親本等位基因中的一個．而使另

一個沉默?；蚪M印記是可遺傳的，dna的甲基化在

基因組印記的分子機理中充當重要角色。dna高甲基

化是一個基因印記抑制信號，dna甲基化對控制印記

基因中父子和母子等位基因的不同表達具有重要作

用。[91

4．人類基因組dna甲基化的特點

dna甲基化的基本特征有：1)數(shù)量多、信息容量

大；2)可遺傳性：有絲分裂時分化細胞可以穩(wěn)定地將

甲基化模式傳遞給子代細胞：3)相對穩(wěn)定性，即在體

內(nèi)．內(nèi)外環(huán)境短時間變化不會引起細胞基因組甲基化

譜的改變；4)與snp標記毗鄰，提供不同層次信息，相

互補充。人類基因組dna甲基化還有自身特點。

(1)時空特異性。dna甲基化是記錄細胞分化歷

史、維持組織特異性基因表達的主要機制之一。有學

者認為，dna甲基化可能使分化細胞基因組重新編

程，通過dna 甲基化來控制基因的時空表達，調(diào)節(jié)發(fā)

育過程和各種生理反應(yīng)。在不同組織或同一類型細胞

的不同發(fā)育階段，基因組dna上各cpg位點甲基化

狀態(tài)的差異構(gòu)成基因組dna甲基化譜。組織特異的

dna甲基化譜是哺乳動物基因組的一個顯著特征。

細胞之間dna甲基化模式的差異是在個體發(fā)育

的過程中逐步形成的，并在以后的有絲分裂中保持不

變。在胚胎發(fā)育過程中，細胞的甲基化模式按一定方向

發(fā)生有規(guī)律地變化。成年個體，組織特異性基因形成組

· 286 ·

織特異性的甲基化模式。隨著年齡增長，基因組dna甲

基化總體水平不斷下降．特定dna片斷的甲基化程度

可以增高或降低。取決于組織細胞和基因種類。

(2)親緣特異性。在某些基因座，所有組織體細胞

都選擇性地將親代一方的等位基因甲基化．呈現(xiàn)親緣

依賴的等位基因甲基化模式。

(3)病理特異性。在病理狀態(tài)下，組織細胞的dna

甲基化譜發(fā)生特異性的改變。dna甲基化改變在許多

腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。目前證實，啟

動子高甲基化是腫瘤抑制基因第三種常見的失活途徑。

二、dna甲基化與年齡相關(guān)性

分化細胞的穩(wěn)定性是高等生物的基本特征之一。

然而，在衰老過程中某些細胞會發(fā)生年齡相關(guān)的變

化。例如，某種cpg島的從頭甲基化會關(guān)閉一個基因，

喪失與這個基因相關(guān)的生理功能；同樣．甲基化的喪

失也會激活正常情況下沉默的基因，造成不恰當?shù)漠?/p>

位表達。2o世紀8o年代初，wilson等測定了體外培養(yǎng)

的人、田鼠及小鼠成纖維細胞dna的5 甲基胞嘧啶

含量，發(fā)現(xiàn)均隨細胞分裂次數(shù)的增加而降低．且下降

速度以人、田鼠、小鼠的次序遞減．而永生化細胞系的

5 甲基胞嘧啶含量則保持相對穩(wěn)定。以dna甲基化

酶抑制劑5 氮雜胞苷或5 氮脫氧胞苷處理人二倍

體成纖維細胞或某些腫瘤細胞，可使其增殖能力下

降，體外培養(yǎng)壽限縮短。因此，dna甲基化水平也可以

作為細胞分裂的“計時器”。體內(nèi)實驗同樣發(fā)現(xiàn)基因組

整體甲基化水平有隨齡降低的趨勢。

在基因組整體甲基化水平降低的同時，衰老過程

中也伴有個別基因甲基化水平增高的現(xiàn)象。最早證明

與年齡相關(guān)啟動子cpg島的甲基化是人結(jié)腸組織雌

激素受體(estrogen receptor，er)基因，年輕個體中，幾

乎檢測不到er基因的甲基化，以后，隨齡逐漸升高。

另外。胰島索樣生長因子2(insulinlike growth facror，

igf2)、肌原調(diào)節(jié)蛋白myod1、體覺誘發(fā)電位組分

n33基因啟動子cpg島的甲基化水平在正常的結(jié)腸

組織中同樣隨齡升高。tra等用限制性界標基因組掃

描技術(shù)對t淋巴細胞20__個基因座的甲基化年齡變

化情況進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)29個基因座有變化，其中23

個增加，6個降低。也許．這些特定基因的甲基化是更

好的衰老生物學標志。

陳培利等_10]利用人胚肺二倍體成纖維細胞(hu

man fetal lung diploid fibroblasts。2bs)進行體外培養(yǎng)。

發(fā)現(xiàn)其p16基因啟動子區(qū)及外顯子i處的dna甲基

化水平隨個體細胞代齡的增加而降低。他們首先將

2bs細胞在體外作常規(guī)傳代培養(yǎng)(規(guī)定3o代齡以內(nèi)為

法律與醫(yī)學雜志20__年第l3卷(第4期)

年輕細胞，55代齡以上為衰老細胞，在31至54代齡

之問位中年細胞)。然后用有機法提取細胞dna，取各

組dna各llxg加入sinai約40u，25~c酶切過夜(smai

不具備甲基化修飾作用)。然后對p16基因外顯子i

及13-actin進行pcr擴增。

ll 二| ’。_ lll

l | _ __?一_l＼

‘l ＼_ _l’ _li ＼

_l＼ il 、

l i、

4 _ li 0_ _l

年輕細胞中年j田胞老年細胞

圍1不同代齡2bs細胞p16外顯于pcr擴增條帶的吸光度掃描值【’。

寰1 不同代齡2bs細胞pl6外丑于l殛i~-actinpcr擴增條帶的吸

光度掃描值

組別 n

灃：#以b—actin的值校正后結(jié)果；t檢驗，與年輕細胞相比， p<o．05

實驗結(jié)果(參見表1)表明，不同代齡2bs細胞

p16基因外顯子i上的擴增產(chǎn)物均低于相對的未酶切

的b—actin對照組，且其dna甲基化水平隨代齡的增

加而趨于降低，在年輕細胞中甲基化水平約為64％．

而在衰老細胞中僅為24％，降低約40％。在之后的研

究中，陳培利等在以2bs為模型的衰老研究中發(fā)現(xiàn)，

細胞分裂一次端區(qū)(即端粒)縮短50bp，抑制dna甲

基化則可導致細胞早衰。?】他們測定了去甲基化處理

后的2bs細胞的端區(qū)長度．研究表明老年2bs細胞衰

老表型更加明顯，端區(qū)長度較對照細胞縮短，而年輕

細胞則變化不顯著。從而推斷甲基化的改變可以影響

染色質(zhì)的構(gòu)象，從而可能改變端區(qū)結(jié)合蛋白與dna

的作用l1 1，后者可以進一步引起端區(qū)長度改變。

三、dna 甲基化檢測方法

隨著對甲基化研究的不斷深入，各種各樣甲基化

檢測方法被開發(fā)出來以滿足不同類型研究的要求。

dna甲基化可以從甲基化含量、甲基化水平、甲基化

模式和甲基化圖譜分析等多種途徑進行分析。甲基化

含量分析5mc在基因組中所占的總體比例：甲基化水

2 1 8 6 4 2 0

l n n

瓔輟 越

法律與醫(yī)學雜志20__年第13卷(第4期)

平分析單個cpg胞嘧啶甲基化的發(fā)生率，若同時分析

多個cpg位點，則可以制作甲基化水平圖譜；甲基化模

式分析一段單鏈dna上一組cpg的甲基化狀態(tài)組合。

根據(jù)研究目的，甲基化檢測方法分為：基因組整體水平

的甲基化檢測，特異位點甲基化的檢測和尋找新甲基化

位點。從研究所用的處理方法不同分為：基于pcr的甲

基化分析方法；基于限制性內(nèi)切酶的甲基化分析方法；

基于重亞硫酸鹽的分析方法和層析法等。[31以下歸納

總結(jié)了主要的甲基化分析方法以及相關(guān)特性。

(一)基因組整體水平甲基化分析

高效液相色譜柱(hplc)及相關(guān)方法。hplc是一

種比較傳統(tǒng)的方法，能夠定量測定基因組整體水平

dna甲基化水平。它由kuo等1980年[131首次報道。

過程是將dna樣品先經(jīng)鹽酸或氫氟酸水解成堿基，

水解產(chǎn)物通過色譜柱，結(jié)果與標準品比較，用紫外光

測定吸收峰值及其量，計算5mc／(5mc+5c)的積分面

積就得到基因組整體的甲基化水平。oefner等1992

年提出變性高效液相色譜法(dhplc)用于分析單核

苷酸和dna分子。鄧大君等20__年i141將其改進與

pcr聯(lián)用建：立了一種檢測甲基化程度的dhplc分析

方法。將重亞硫酸鹽處理后的產(chǎn)物進行差異性擴增。

由于原甲基化的在重亞硫酸鹽處理時仍被保留為胞

嘧啶，因此原甲基化的在pcr擴增時，其變性溫度也

相應(yīng)上升。使pcr產(chǎn)物在色譜柱中保留的時間明顯延

長．這樣就可以測定出pcr產(chǎn)物中甲基化的情況。

這種方法的最明顯優(yōu)點是：可用于高通量混合樣

本檢測．能夠明確顯示目的片段中所有cpg位點甲基

化的情況．但不能對甲基化的cpg位點進行定位。

其他基因組水平甲基化分析還有sssi甲基轉(zhuǎn)移

酶法，免疫化學法，氯乙醛法等。各具優(yōu)缺點。

(二)特異性位點的dna 甲基化的檢測

1．甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶(ms—re—pcr／

southern)法

這種方法利用甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶對甲

基化區(qū)的不切割的特性．將dna消化為不同大小的

片段后再進行分析。 這是一種經(jīng)典的甲基化研究方

法，其優(yōu)點是：相對簡單，成本低廉，甲基化位點明確，

實驗結(jié)果易解釋；

2．甲基化特異性的pcr(ms—pcr)

herman等[161 1996年在使用重亞硫酸鹽處理的基

礎(chǔ)上新建的一種方法。它將dna先用重亞硫酸鹽處

理。這樣未甲基化的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏?，而甲基?/p>

的不變。隨后行引物特異性的pcr。檢測msp擴增產(chǎn)

物．如果用針對處理后甲基化dna鏈的引物能擴增

· 287 ·

出片段，則說明該被檢測的位點存在甲基化；若用針對

處理后的非甲基化dna鏈的引物擴增出片段．則說明

被檢測的位點不存在甲基化(見圖2)。[15·17]

． ／

5’衄_{2盈__ 平 盈3． 5-啪__曩墨|_唧h _霉疊__甲3·

— __． —

p1．m ri 一 一

圖2甲基特異性的pcr擴增(ms—pcr)示意i莩i。dna經(jīng)重亞硫酸鹽處

理后。以處理后的產(chǎn)物作為模板．加入甲基化特異性的引物(primer 1)

或非甲基化的引物(primer¨)．進行特異性的擴增(如圖所示)，只有結(jié)

合完全的甲基化或非甲基化特異性引物的片段才能擴增出產(chǎn)物。[1s,1

(三)尋找新甲基化位點

1．限制性標記基因組掃描(rlgs)

costello等20__年報道的rlgs[ 81能對整個基因

組的甲基化狀態(tài)進行分析．發(fā)現(xiàn)新甲基化基因的方

法。這種方法聯(lián)合使用了限制性內(nèi)切酶及二維電泳。

其過程是：先用甲基化敏感的稀頻限制性內(nèi)切酶not

i消化基因組dna，甲基化位點保留，標記末端、切

割、行一維電泳，隨后再用更高頻的甲基化不敏感的

內(nèi)切酶切割。行二維電泳，這樣甲基化的部分被切割

開并在電泳時顯帶，得到rlgs圖譜與正常對照得出

缺失條帶即為甲基化的可能部位。

2．聯(lián)合甲基化敏感性限制性內(nèi)切酶的mb(com．

pare—ms)

srinivasan yegnasubramaniant 91 20__年報道了一

種新方法compare—ms．該法將mbd柱層析法與

ms—re聯(lián)用。互補了各自單用的弊處，能夠快速、敏感

的檢測dna甲基化情況(見圖3)。[19j

四、甲基化型分析的優(yōu)勢以及存在的問題

(一)甲基化作為檢測對象的優(yōu)勢

1．甲基化型既能反映有關(guān)基因功能狀態(tài)及與此相

連的多種疾病相關(guān)的豐富信息。叉具有簡單的“二元

化”性質(zhì)，即令甲基化為“0”，非甲基化為“1”，就可以進

行數(shù)字化處理，便于開展大規(guī)模和自動化監(jiān)測分析。

2．dna分子十分穩(wěn)定。有可能將它和dna的snp

分析等置于同一個技術(shù)平臺。同時它又比rna和蛋白

質(zhì)更便于保存和運輸。并可對已經(jīng)石蠟、甲醛或乙醇預

· 288 ·

_f 簟

圖3 聯(lián)臺甲基化敏豫性限制性內(nèi)切酶的mbd (compare-ms)示

意圍。用甲基化以外的位點的內(nèi)切酶ia酶)與甲基化敏雅的內(nèi)切酶(b

酶)聯(lián)用．則甲基化的dna鏈不被切開。非甲基化的切開．再行mbd

捕獲存在甲基化位點的dna片段。最后行實時pcr擴增并分析。f刪

處理的樣本進行分析，可以開發(fā)歷史上儲備的病理學資

料。

(二)存在的問題

目前還未找到dna甲基化改變與年齡之間的精

確的量化關(guān)系式。雖然人們對個體細胞的衰老及其基

因甲基化水平的改變有了初步的了解．但還在研究探

索二者之問的精確的量化關(guān)系。[201對使用dna甲基

化改變來推斷個體年齡的大小，仍需要進行大量的研

究和調(diào)查。

(三)付諸于實踐之前還必須解決的問題

1．確定表觀遺傳修飾與特定生理指標的相關(guān)性：

2證實將這些指標作為鑒別診斷的潛在可能性和

技術(shù)可行性：

3．通過一定規(guī)模的流行病學調(diào)查來驗證實驗室內(nèi)

的表觀遺傳生理及病理發(fā)現(xiàn)在人群中的真實性。

五、dna甲基化在法醫(yī)學中判定個體年齡上的展

望

目前，研究dna甲基化水平改變與個體年齡的

相關(guān)性尚處于試驗階段，但已引起許多學者的關(guān)注。

人類表觀基因組協(xié)會(human epigenome con—sortium，

hec)于20__年1o月正式宣布開始投資和實施人類

表觀基因組 計劃(human epigenome project，hep)。

dna甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學和表觀基因組學的

重要研究內(nèi)容，hep的最終目標是就要確認這些dna

甲基化位點在人類基因組的分布與頻率，以指導和系

統(tǒng)研究dna甲基化在人類表觀遺傳、胚胎發(fā)育、基因

印記等發(fā)揮的作用。 借助于該計劃的實施和分子生

物學技術(shù)的發(fā)展，在法醫(yī)實踐中可以通過調(diào)查各年齡

段人群基因組dna甲基化分布以及相關(guān)頻率，建立

相關(guān)統(tǒng)計學模型，將來有望成為法醫(yī)個體年齡判定的

一項重要的生物學指標。(感謝西安交通大學醫(yī)學院第一附

法律與醫(yī)學雜志20__年第l3卷(第4期)

屬醫(yī)院婦產(chǎn)科、環(huán)境與疾病相關(guān)教育部重點實驗室鄭鵬生教授

和顧婷婷同學的支持和幫助。)

參考文獻

【1 j 馬宏，張宗玉，童坦君．衰老的生物學標志[j】．生理科學進展，20__，

33：65—69

[2】陳朝飛，房靜遠．衰老的表觀遺傳修飾研究[j】．上海醫(yī)學，20__，29

(1)：58～60

【3】dahlc，guldbergp．dnamethylationanalysistechniques[j】．biogerontology，

20__，4(4)：233~250

【4 ] bird a p．cpg—rich islands and the function ofdna methylation[j]．

nature，1986，321：209~231

【5 j depamphilis ml，zorbas h．identifying 5一methyic 08ine and related

modifications in dna genomes[j】．nucleic acids res．1998，26(10)：

2255～2264

[6】 黃慶，郭穎，府偉靈．人類表觀基因組計劃[jj’生命的化學，20__，24

(2)：101~102

[7】董玉瑋，侯進慧，朱必才，等．表觀遺傳學的相關(guān)概念和研究進展叨．

生命的化學，20__，22(1)：1~3

[8】feinberg a p，tycko b．the history of cancer epigeneticⅲ．nat rev

cancer，20__，4(2)：l43-153

[9】李素婷．真核生物dna甲基化狀態(tài)ⅲ．河北醫(yī)學，1999，5：85-88

[1o】 陳培利，童坦君，張宗玉．dna甲基化塒基因表達的影響及其在衰

老過程中的表現(xiàn)ⅲ．同外醫(yī)學分子生物學分冊，20__，22：155~168

[il】毛澤斌，張宗 ，童坦軍．dna去甲基化對細胞衰老的影響【j1l生物

化學雜志，l997，l3(3)：318 32l

[12】lustig aj，kurtz s，shore d．involvement of the silencer and usa

binding protein rap1 in regulation of telomere length[j】．science，

l 990．250：549~553

[13】kuo k c，mccune r a，gehrke c w，et a1．quantitative reversed—

phase high performanceliquid chromatographic determination of ma—

jor and modified deoxyribonucleosides in dna ⅲ．nucleic acids

res．1980．8：4763~4776

[1 4j 鄧大君，鄧國仁，呂有勇，等．變性高效液相色譜法檢測cpg島胞

嘧啶甲基化ⅲ．中華醫(yī)學雜志，20__，81(3)：158~161

[15】朱燕．dna的甲基化的分析與狀態(tài)檢測ⅲ．現(xiàn)代預防醫(yī)學，20__，

32(9)：1070~1073

[16】herman j g，graft j r，myohanen s，et a1．methylation—specific

pcr：a novel pcr assay for methylation status of cpg islands [j】．

proe natl acad sci usa，1996，93(18)，9821~9826

[1_7】沈佳堯，侯鵬，祭美菊，等．dna甲基化方法研究現(xiàn)狀[j】_生命的化

學．20__，23(2)：149~l5l

[1 8】hatada i，hayashizaki y，himtsune s，et a1．a(chǎn) genomic scanning

method for higher organisms using restriction sites∞landmarks [j]．

pmc natl acad sci usa，1991，88：9523—9527

[19】yegnasubramanian s，lin x，haffner m c，et a1．combination of

methylated—-dna precipitation and methylation—-sensitive restriction

enzymes(compare-ms)for the rapid。sensitive and quantitative

deleelion of dna methylation[j】．nucleic acids res，20__，34(3)：

el9

【20】lssa jp．a(chǎn)ging，dna methylation and cancer[jl，cri rev oncool hematol，

篇(4)

【關(guān)鍵詞】生物制藥；開發(fā)；展望

【中圖分類號】R195 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2014）2-0494-01

生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)中涵蓋了藥學、生物學以及醫(yī)學等先進的技術(shù)，其對很多基礎(chǔ)學科進行突破，例如分子遺傳學、生物物理等，并以此作為堅實的后盾。目前機會所有行業(yè)與領(lǐng)域都在廣泛的應(yīng)用生物技術(shù)藥品，例如日化產(chǎn)品以及醫(yī)藥等，特別是在改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)以及新藥的開發(fā)與研制過程中都開始更加廣泛的應(yīng)用此生物技術(shù)藥品，于是生物制藥產(chǎn)業(yè)逐漸發(fā)展變成一個發(fā)展最快、較為活躍的產(chǎn)業(yè)。生物制藥產(chǎn)業(yè)的未來進展能夠幫助人類治療許多現(xiàn)在不能治療的疾病，解決營養(yǎng)不良等問題，延長人們的生存壽命，提升其生命質(zhì)量。

一 生物藥物的概述

生物藥物是指以生物體、生物組織、細胞、體液等為原料，綜合利用微生物學、化學、生物化學、生物技術(shù)、藥學等科學的原理和方法制造的一類用于預防、治療和診斷的制品。

生物藥物的特點是藥理活性高、毒副作用小，營養(yǎng)價值高。生物藥物主要有蛋白質(zhì)、核酸、糖類、脂類等。這些物質(zhì)的組成單元為氨基酸、核苷酸、單糖、脂肪酸等，對人體不僅無害而且還是重要的營養(yǎng)物質(zhì)。生物藥物的陣營很龐大，發(fā)展也很快。

二 生物制藥的開發(fā)現(xiàn)狀

（一）生物制藥現(xiàn)在的主要研究方向

（1）神經(jīng)退化性疾?。豪夏臧V呆癥、帕金森氏病、腦中風及脊椎外傷的生物技術(shù)藥物治療，胰島素生長因子rhIGF- 1 已進入Ⅲ期臨床。美國每年有中風患者60 萬，中風癥的有效防治藥物不多，尤其是可治療不可逆腦損傷的藥物更少，溶栓活性酶（Activase 重組tPA）用于中風患者治療，可以消除癥狀30%。

（2）腫瘤：在全世界腫瘤死亡率居首位，腫瘤是多機制的復雜疾病，目前仍用早期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后10 年抗腫瘤生物藥物會急劇增加。如應(yīng)用基因工程抗體抑制腫瘤，應(yīng)用導向IL- 2 受體的融合毒素治療CTCL 腫瘤，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TNMPs）可抑制腫瘤血管生長，阻止腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑，已有3 種化合物進入臨床試驗。

（3）自身免疫性疾?。涸S多炎癥由自身免疫缺陷引起，如哮喘、風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡等。風濕性關(guān)節(jié)炎患者多于4000 萬，每年醫(yī)療費達上千億美元，一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。如Genentech 公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E 用于治療哮喘，已進入Ⅱ期臨床；Cetor’s 公司研制一種TNF-α 抗體用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎，有效率達80%。Chiron 公司的β- 干擾素用于治療多發(fā)性硬化病。還有的公司在應(yīng)用基因療法治療糖尿病，如將胰島素基因?qū)牖颊叩钠つw細胞，再將細胞注入人體，使工程細胞產(chǎn)生全程胰島素供應(yīng)。

（二）我國現(xiàn)代生物制藥的開發(fā)現(xiàn)狀

現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化進程：我國自80 年代開始進行現(xiàn)代生物技術(shù)藥品的研究和開發(fā)，雖然起步較晚，基礎(chǔ)較差，但一開始就受到黨和國家的高度重視，并列為“863”計劃和國家重點攻關(guān)項目的主要內(nèi)容，經(jīng)過十多年的努力，特別是近五年來，現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了突破性的進展，到1998 年7 月底我國已有十四種現(xiàn)代生物技術(shù)藥品和疫苗投入生產(chǎn)，據(jù)初步統(tǒng)計，1997 年的工業(yè)總產(chǎn)值約20 億。目前我國已有近200 多個現(xiàn)代生物技術(shù)制藥企業(yè)，其中約30家生產(chǎn)企業(yè)已具有不同規(guī)模的生產(chǎn)能力，陸續(xù)投入生產(chǎn)。

（三）我國生物制藥目前的發(fā)展方向

目前，我國為了發(fā)展具有科技優(yōu)勢和自主創(chuàng)新特點的生物制藥產(chǎn)品，需要重點研究和開發(fā)以下幾個領(lǐng)域：（1）中草藥及其有效生物活性成分的發(fā)酵生產(chǎn)；（2）改造抗生素工藝技術(shù)；（3）人源化的單克隆抗體的研究和開發(fā)；（4）核酸類藥物研究；（5）血液替代品的研究與開發(fā)；（6）基因芯片（DNA 芯片）技術(shù)；（7）拓展人類基因組的研究成果；（8）發(fā)展氨基酸工業(yè)化的研究和開發(fā)甾醇激素；（9）開發(fā)活性蛋白與多肽類藥物以及治療性抗體。

三 生物制藥的未來展望

隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，運用基因組學、蛋白質(zhì)組學、生物信息學等現(xiàn)代生化與分子生物學技術(shù)，結(jié)合基因工程、蛋白質(zhì)工程、細胞工程、酶工程、生物芯片等常用技術(shù)，在將一些疾病的發(fā)病機理的認識清楚的基礎(chǔ)上，針對生物制藥研究中存在的問題，展開綜合研究是生物制藥發(fā)展的趨勢。

同時，生物制藥的發(fā)展不僅依賴于生物科學和生物技術(shù)的自身發(fā)展，同時也依賴于很多相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)進步，一些新技術(shù)的出現(xiàn)對于新藥物的開發(fā)有著很大的推動作用：例如計算機模擬和分子圖像處理技術(shù)相結(jié)合可以提高設(shè)計具有特定功能特性的分子的能力，這一技術(shù)很可能成為藥物研究和藥物設(shè)計的得力工具。藥物與使用該藥物的生物系統(tǒng)相互作用的模擬在理解藥效和藥物安全方面會成為越來越有用的工具。

隨著人類基因組計劃的成功完成，人類遺傳結(jié)構(gòu)的秘密正逐步被人類所了解。這些遺傳信息必定是寶貴的醫(yī)藥資源，是生物制藥研究的重要依據(jù)，對以后生物制藥發(fā)展的有著重大的意義和深遠的影響。

總而言之，在多個學科的共同努力下，借助于高新技術(shù)能夠有效的拓展新藥的開發(fā)空間，為新藥的發(fā)明創(chuàng)造更多機遇，提高開發(fā)速度。由于這些技術(shù)與方法能夠有效的找到可以更快鑒定藥物作用的靶，從而找到更多先進的新型先導物化學實體，于是為新藥的發(fā)明提供更為便利的條件。

參考文獻

[1]靳，李洋，李乾.我國生物制藥研究進展及展望[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2012，01（07）：67-68 .

篇(5)

摘要： 深海微生物是地球生物系統(tǒng)的重要組成部分，深海微生物由于其在生態(tài)、資源、環(huán)境等方面的重要性，越來越受到人們的重視。本文對深海微生物研究開發(fā)的歷史和進展進行概述。

關(guān)鍵詞： 深海微生物； 研究； 開發(fā)

Research and development of deepsea microbes

ABSTRACT Deepsea microbes are the important components of earth biological system. Deepsea microbes have received more and more intensive attention as their importance in the research and application in ecology， resources， environments， and so on. In this study， the history and main achievements in deepsea microbial research and developments were briefly introduced.

KEY WORDS Deepsea microbes; Research; Development

深海的概念通常指1000米以下的海洋，占到海洋總面積的3/4，而其中深海沉積物覆蓋了地球表層的50%以上。深海及深海沉積物中的微生物生存面臨高壓，低溫或高溫、黑暗及低營養(yǎng)水平等幾個主要極端環(huán)境，長期以來一直被認為是一片“荒蕪的沙漠”。20世紀中期，深海測量技術(shù)發(fā)現(xiàn)深海洋底也有高山峻嶺，全世界有8萬公里長的山脊蜿蜒在各個大洋，大洋中山脊的發(fā)現(xiàn)使人們認識到海洋環(huán)境與陸地環(huán)境的統(tǒng)一性。1977年美國“阿爾文”號深潛器最早在太平洋上的加拉帕戈斯群島附近2500米的深海熱液區(qū)發(fā)現(xiàn)了完全不依賴于光合作用而獨立生存的獨立生命體系。位于生命體系金字塔底部的是微生物，能直接利用深?；鹕娇趪姵龅牧蚧铩⒌?、甲烷等低分子化合物作為食物和能源，合成各種生物大分子如蛋白質(zhì)、糖等。位于金字塔上部的是一些大型生物包括長管蟲、蠕蟲、蛤類、貽貝類，還有蟹類、水母、藤壺等特殊的生物群落。有人將這樣五彩繽紛、生機勃勃的海底生物世界稱為海底“生命綠洲”。目前已經(jīng)有幾十個深海熱液區(qū)生物體系被研究，這種依靠地球內(nèi)源能量支持，在深海黑暗和高溫的環(huán)境下，通過化合作用生產(chǎn)有機質(zhì)的“黑暗食物鏈”的發(fā)現(xiàn)使人類對深海環(huán)境以及生物圈有了更進一步的了解。在目前已發(fā)現(xiàn)的各種極端環(huán)境中深海蘊藏著的生物資源極為豐富，其中最主要的是深海微生物，但這些微生物大部分還鮮為人知。深海環(huán)境下極端微生物的研究不僅是目前生命科學最前沿的領(lǐng)域之一，也是海底深部生物圈研究和海底流體活動研究重要的組成部分。該項研究將回答生命起源、生物進化、外太空生命探索等生命科學的重大問題并帶動包括21世紀地球科學內(nèi)的其它學科領(lǐng)域的重大發(fā)展。2001年美國國家科學基金(NSF)在其題為“Ocean Science at the New Millenium”的科學發(fā)展展望報告中，將海底流體活動研究列為海洋科學今后十年最重要、最有可能取得重大突破和科學發(fā)現(xiàn)的前沿研究方向之一，生命科學與海底地球物理、地球化學等在上述研究中將占據(jù)重要地位。于2003年10月份開始的整合大洋鉆探計劃(IODP)將深部生物圈和洋底、海底列為該計劃中三大科學課題之一。深海深部生物圈的發(fā)現(xiàn)是對“生物圈”廣泛范圍的進一步了解。雖然海底采集沉積柱狀樣已經(jīng)有近80年的歷史，大規(guī)模的系統(tǒng)研究開始于1968年的深海鉆探計劃?！吧詈ｃ@探(DSDP，1968～1983)”、“大洋鉆探(ODP，1985～2003)”和“綜合大洋鉆探(IODP，2003～至今)”等深海研究的三部曲，是國際地球科學歷時最長、規(guī)模最大，也是成績最為突出的合作研究計劃。大洋鉆探計劃ODP以獨特的視角為我們呈現(xiàn)出另外一個生命世界――掩埋在洋底沉積物中和地殼中的生物圈。在數(shù)千米深海海底存在著由微小的原核生物組成，數(shù)量極大的生物群，有人估計其生物量相當全球地表生物總量的1/10。與熱液口“自養(yǎng)”的微生物不同，深部生物圈的原核生物依靠地層里的有機物實行“異養(yǎng)”。深海大洋中生物圈的發(fā)現(xiàn)，讓人類認識到地球生態(tài)系統(tǒng)的真正基礎(chǔ)在于原核生物。正是這些原核生物多種多樣的新陳代謝過程，產(chǎn)生了多種多樣生物地球化學效果，在此基礎(chǔ)上建立了地球的生態(tài)系統(tǒng)。微生物總是出現(xiàn)在它們能夠生存的一切物理、化學、地質(zhì)環(huán)境中，這似乎是一條基本規(guī)律。那些在極端環(huán)境中生長并通常需要這種極端環(huán)境正常生長的微生物被統(tǒng)稱為極端微生物。極端環(huán)境涵蓋了物理極端環(huán)境(如溫度、輻射、壓力、磁場、空間、時間等)、化學極端(如干燥、鹽度、酸堿度、重金屬濃度、氧化還原電位等)和生物極端(如營養(yǎng)、種群密度、生物鏈因素等)，海底被認為是上述極端環(huán)境中的極端。在深海環(huán)境中廣泛存在著嗜酸(pH3以下)、嗜堿(pH10以上)、嗜鹽(25mol/L以上)、嗜冷(可達0℃以下)、嗜熱(120℃以上)、嗜壓(500大氣壓以上)微生物。深海環(huán)境下極端生物特征的研究也為生命極限的研究提供了良好的生物材料并對外太空生命探索不斷提供新的線索和依據(jù)。科學家們設(shè)想：既然在如此嚴酷的極端環(huán)境下微生物還能很好地生存，那么在火星上也會有生命存在。深海微生物學的建立應(yīng)該追溯到上世紀70年代，美國Scripps海洋研究所Yayanos教授設(shè)計、改進高壓培養(yǎng)罐并于1979年首先分離出深海嗜壓菌，1989年Bartlett首先分離出壓力調(diào)控的外膜蛋白(OmpH)。1990年日本三菱重工和三洋公司開始為日本海洋科學技術(shù)中心研制深海微生物高溫/高壓培養(yǎng)系統(tǒng)，1994年才完成，耗資七億五千萬日元。該系統(tǒng)的建設(shè)和深潛、采樣系統(tǒng)的建設(shè)極大地推動了深海生物圈的研究進步。1995年Kato等分析了一個壓力調(diào)控基因簇，1999年Nogi等從馬里亞納海溝分離、鑒定出極端嗜壓菌Moritella yayanosii［1～3］；2003年日本、美國和意大利相繼展開了深海嗜壓菌Shewanella violacea DSS12和Photobacterium profundum SS9全基因組測序［4，5］；2005年3月P.profundum SS9全基因組序列及初步分析在Science上發(fā)表［6，7］。除了巨大的科學研究價值，深海微生物研究還具有極大的經(jīng)濟、社會價值而引起廣泛的關(guān)注。深海生物處于獨特的物理、化學和生態(tài)環(huán)境中，在高靜水壓、劇變的溫度梯度、極微弱的光照條件和高濃度的有毒物質(zhì)包圍下，它們形成了極為特殊的生物結(jié)構(gòu)、代謝機制系統(tǒng)。由于這種極端的環(huán)境，深海生物體內(nèi)的各種活性物質(zhì)，特別是酶，具有高度的溫度耐受性，高度的耐酸堿性、耐鹽性及很強的抗毒能力。這些特殊的生物活性物質(zhì)是深海生物資源中最具應(yīng)用價值的部分。除了發(fā)展、改進海洋微生物的分離培養(yǎng)方法獲得新的海洋微生物，篩選活性物質(zhì)外，應(yīng)用基因組學研究方法，構(gòu)建海洋微生物基因組文庫，通過研究，操作海洋微生物遺傳基因，來獲得新的海洋微生物活性物質(zhì)，這是探索海洋特別是深海微生物資源，研究開發(fā)海洋新藥物的必然而有效的選擇，也是目前深海微生物資源開發(fā)的熱點。概括來說，深海生物在以下幾個方面具有潛在的應(yīng)用價值：

1 工業(yè)應(yīng)用

工業(yè)生產(chǎn)常常要求一些特殊的反應(yīng)溫度、酸堿度并加入一些有機溶劑，在這種條件下，普通酶無法保持活性，因此，依賴酶的工業(yè)必須花費大量資金采取特殊的工藝以保持這些酶的活性，從而大大提高了成本，而極端酶在普通酶失活的條件下仍然能保持較高的活性，所以在工業(yè)上有著廣泛的的應(yīng)用前景。目前已經(jīng)有高溫聚合酶、糖酶、淀粉酶、蛋白酶等幾種極端酶開始工業(yè)化生產(chǎn)，并且已經(jīng)創(chuàng)造了數(shù)十億美元的經(jīng)濟效益。

2 醫(yī)藥應(yīng)用

從生物體內(nèi)研制藥物治療人類的各種疾病由來已久。由于越來越多的病原菌或病毒對目前的藥物產(chǎn)生了抗藥性，并且不斷產(chǎn)生新的疾病。因此從海洋中篩選新的生物藥物成為海洋藥物研究開發(fā)的方向。深海生物由于環(huán)境的獨特性而成為新型特效藥物、抗腫瘤、抗病毒、降壓降脂等藥物的來源。目前國際上在深海藥物的篩選方面還未見太多報道，但是可以預料它的前景將是十分廣闊的。

3 環(huán)境保護

在海底，由于動物尸體聚集、火山噴發(fā)等原因造成有毒物質(zhì)及硫化物等對陸地生物有害物質(zhì)的濃度較高，而生存在這里的微生物能分解這些物質(zhì)并以其為能源繁衍生息，因此，這些生物在清除地球表面的重金屬、石油等污染物方面具有重要的應(yīng)用價值。目前日本科學家已經(jīng)從深海中篩選到具有較高的石油分解能力的菌株，并已開展了應(yīng)用研究。從20世紀后期開始，隨著深海技術(shù)能力的提高，越來越多的國家投身于深海研究的前沿領(lǐng)域。目前的深海載人潛器下潛深度達到6500m，無人纜控潛器ROV則可達到11000m水深，并獲得最深處馬里亞納海溝深海沉積物樣本，研究發(fā)現(xiàn)其微生物含量達到103～104/g的水平。實驗室深海環(huán)境模擬也取得突破進展，已分離鑒定出嗜壓、嗜堿、嗜酸、嗜鹽、嗜冷、嗜熱等極端微生物。目前國際上進行深海微生物研究的國家主要分布在歐洲，美洲及亞洲，其中美國、日本、德國和法國都是深海微生物研究的主力軍。目前，在深海微生物的分離培養(yǎng)、多樣性調(diào)查、功能基因研究和適應(yīng)性機制研究(如深海嗜壓菌的嗜壓機制)等方面取得了一定的進展；各類極端微生物在工業(yè)用酶、工具酶、環(huán)境修復以及生物活性物質(zhì)等方面的開發(fā)應(yīng)用也有了突破，使人們看到了深海微生物開發(fā)的巨大潛力和廣闊的應(yīng)用前景。深海生物資源尤其是微生物資源越來越得到人類的重視。隨著科學的發(fā)展進步，水下工程技術(shù)和探測技術(shù)的改進和完善，人類對深海微生物的研究和開發(fā)有了更大的空間和可能性。我國深海生物基因的系統(tǒng)研究起步時間較晚，從本世紀初開始主要得到了國家科技部和中國大洋專項的資助。中國大洋協(xié)會依托國家海洋局第三海洋研究所成立了中國大洋生物基因研究開發(fā)基地，研制、配備了一批船載和實驗室深海微生物培養(yǎng)專用設(shè)備。在深海設(shè)備的支持下，真正意義的深海微生物研究得以開展。到目前為止，基礎(chǔ)研究主要開展了深海微生物在物質(zhì)循環(huán)中的作用；極端微生物分離、培養(yǎng)；微生物遺傳、代謝研究，深海極端環(huán)境下微生物適應(yīng)性機理的研究等。成功分離、鑒定出各類深海嗜壓、嗜熱、嗜冷、嗜鹽、嗜堿、嗜酸微生物，從中發(fā)現(xiàn)了多個未經(jīng)報道的新種。以此為基礎(chǔ)，正在建設(shè)國內(nèi)第一個深海微生物菌株資源庫。克隆了多種深海極端酶基因，進行了基因表達和分析。深海微生物抗菌、抗腫瘤活性物質(zhì)篩選工作也已經(jīng)開展。深海耐壓菌Shewanella comra WP3已基本完成全基因組序列測定，正在開展后基因組研究。開展了深海沉積物宏基因組文庫的構(gòu)建，成功構(gòu)建了一個深海5000米水深沉積物的cosmid基因文庫，通過對克隆子的分析發(fā)現(xiàn)文庫中微生物來源主要是一些不可培養(yǎng)的微生物新種，部分克隆子序列測定發(fā)現(xiàn)克隆子上大部分基因是新基因。目前已篩選到多個能表達生物活性物質(zhì)的克隆子，正在進行序列測定?？傊?，深海生物研究是一個依賴于工程技術(shù)的高投入項目，我國深海生物基因資源開發(fā)利用研究的快速發(fā)展還需要更多資金和人才的不斷投入。

參考文獻

［1］ Ishii A， Nakasone K， Sato T， Wachi M， et al. Isolation and characterization of the dcw cluster from the piezophilic deepsea bacterium Shewanella violacea ［J］. J Biochem，2002，132 (2):183

［2］ Horikoshi K， Tsujii. Extremophiles in deepsea environments ［M］. Tokyo: SpringerVerlag，1999:91

［3］ Kato C， Nogi Y. Correlation between phylogenetic structure and function examples from deepsea Shewanella ［J］. FEMS Microbiol Ecol.，2001，35(3):223

［4］ Bidle K A， Bartlett D H. RNA arbitrarily primed PCR survey of genes regulated by ToxR in deepsea bacterium Photobacterium profundum strain SS9 ［J］. J Bacteriol，2001，183(5):1688

［5］ Nakasone K， Ikegami A， Kato C， et al. Analysis of ciselements upstream of the pressureregulated operon in the deepsea barophilic bacterium Shewanella violacea strain DSS12 ［J］. FEMS Microbiol Lett，1999，176:351

［6］ Vezzi A， Campanaro S， D′Angelo M， et al. Life at depth: Photobacterium profundum genome sequence and expression analysis ［J］. Science，2005，307(5714):1459

［7］ Campanaro S. Vezzi A， D′Angelo M， et al. Laterally transferred elements and high pressure adaption in Photobacterium profundum strains ［J］. BMC Genomics，2005，6:122

［8］ Vetriani C， Jannasch H W， Macgregor B J， et al. Population structure and phylogenetic characterization of marine benthic archaea in deepsea sediments ［J］. Appl Environ Microbiol，1999，65(10):4375

［9］ Priest F G， Goodfellow M. Applied microbial systematics ［M］. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers，2000

［10］ Reysenbach A L， Voytek M， Mancinelli R. Thermophiles biopersity， ecology， and evolution ［M］. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers，2001

［11］ Bull A T， Ward A and Goodfellow M. Search and discovery strategies for biotechnology: the paradigm shift ［J］. Microbiol Mol Biol Rev，2000，64(3):573

［12］ Akerley B J， Rubin E J， Camilli A， et al. Systematic identification of essential genes by in vitro mariner mutagenesis ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，95(15):8927

［13］ Bernan V S， Greenstein M and Maiese W M. Marine microorganisms as a source of new natural products ［J］. Adv Appl Microbiol，1997，43:57

［14］ Storey K B， Storey J. Environmental stressors and gene responses ［M］. Elsevier Science B.V. 2000:277

［15］ Abe F， Kato C， Horikoshi K. Pressureregulated metabolism in microorganisms ［J］. Trends Microbiol，1999，7(11):447

［16］ Yamada M， Nakasone K， Tamegai H， et al. Pressure regulation of soluble cytochromes c in a deepSea piezophilic bacterium， Shewanella violacea ［J］. J Bacteriol，2000，182(10):2945

［17］ Kato C， Qureshi M H. Pressure response in deepsea piezophilic bacteria［J］. J Mol Microbiol Biotechnol，1999，1(1):87

［18］ Li S， Xiao X， Luo J， et al. Identification of genes regulated by changing salinity in the deepsea bacterium Shewanella sp. WP3 using RNA arbitrarily primed PCR ［J］. Extremophiles，2005，published on line

篇(6)

關(guān)鍵詞：科學計算；大數(shù)據(jù)處理；超級計算機；模擬仿真；并行計算

1引言

在現(xiàn)代科學研究和工程實踐中，通常使用數(shù)學方程式來表示某些自然科學規(guī)律，產(chǎn)生了眾多復雜繁瑣的數(shù)學計算問題[1]?；谄胀ㄓ嬎愎ぞ邅斫鉀Q這些問題，將耗費大量人力物力，甚至無法得到準確結(jié)果。而科學計算[2]，利用計算機仿真、重現(xiàn)、預測或探索自然世界萬物運動規(guī)律和演變特性的全過程，通過研究合理的計算方法，設(shè)計高效的并行算法，研制合適的應(yīng)用程序，能準確、高效地模擬各領(lǐng)域研究過程，分析計算結(jié)果。然而，普通計算機的科學計算能力往往是有限的，現(xiàn)有的計算能力無法高效地解決某些基礎(chǔ)學科和工程技術(shù)部門的科學計算問題，如長期天氣預報、石油勘探、飛機整體氣動力等等。

與此同時，地震檢測儀、粒子碰撞器、天文望遠鏡以及高通量分析裝置等大型科學儀器的研制和發(fā)展[3]，產(chǎn)生了大量非結(jié)構(gòu)化或半結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，使得“大數(shù)據(jù)”趨勢變得越來越突出[4]。如今，許多科學發(fā)現(xiàn)和見解由大量數(shù)據(jù)集驅(qū)動，“大數(shù)據(jù)”被認為是除了實驗、理論和計算方法之外的第四種科學范式[5]。數(shù)據(jù)生成的容量、速度和多樣性構(gòu)成了分析大數(shù)據(jù)的主要挑戰(zhàn)。

為提高科學計算能力，解決大數(shù)據(jù)問題，高性能計算(HPC)[6]技術(shù)迅猛發(fā)展。高性能計算機代表用于解決計算密集型科學和工程問題的高端計算基礎(chǔ)設(shè)施。我國的高性能計算早已突破每秒浮點運算千萬億次的壁壘，并繼續(xù)解決性能、可擴展性、可編程性、能效和可靠性等問題，探索新的支持技術(shù)以達到e級計算能力。

目前，高性能計算機已在多個領(lǐng)域得到了成功的應(yīng)用[7]，但仍存在大量可供多個研究機構(gòu)使用的空閑節(jié)點。本文簡介了一些高性能計算機系統(tǒng)及其性能，針對近年來在高性能計算機上的各大領(lǐng)域應(yīng)用實例進行總結(jié)，并對在其他領(lǐng)域的應(yīng)用做出了展望，以促進更高效、全面地使用高性能計算機。

2高性能計算機系統(tǒng)概述

中國首臺千萬億次超級計算機，是“天河一號”?！疤旌右惶枴背売嬎銠C使用由中國自行研發(fā)的“龍”芯片，其峰值計算速度能夠達到1.206TFlop/s，同時Linpack實測性能達到了0.563TFlop/s，該超級計算機位居當時公布的中國超級計算機前100強之首，中國成為了繼美國之后世界上第二個能夠自主研制千萬億次超級計算機的國家。

天河一號采用6144個英特爾通用多核處理器和5120個AMD圖形加速處理器，其內(nèi)存總?cè)萘?8TB。至于點對點通信的帶寬就達到了40Gbps，而其用于共享的磁盤總?cè)萘縿t達到1PB。該超級計算機系統(tǒng)部署于天津濱海新區(qū)的國家超級計算天津中心作為業(yè)務(wù)主機。

2013年，由國防科學技術(shù)大學研制的“天河二號”大型超級計算機以每秒33.86千萬億次的浮點運算速度成為全球最快的超級計算機，位列國際大型超級計算機TOP500榜首。隨后，“天河二號”實現(xiàn)了世界最快超算“六連冠”。天河二號采用基于加速器的架構(gòu)[8]。在可接受的總成本、功率預算、支持可靠性、可用性和可服務(wù)性(RAS)的能力、應(yīng)用開發(fā)和移植的復雜性下提供高的計算性能。

天河二號的硬件系統(tǒng)由五個子系統(tǒng)組成，包括計算系統(tǒng)、通信系統(tǒng)、存儲系統(tǒng)、監(jiān)控診斷系統(tǒng)和服務(wù)系統(tǒng)。它由16000個節(jié)點組成，每個節(jié)點有2顆基于IvyBridge-EXeonE52692處理器和3顆XeonPhi，每個節(jié)點的內(nèi)存是64GB。所有的計算節(jié)點都通過專有的高速互連系統(tǒng)連接。還提供了一個服務(wù)子系統(tǒng)的4096個節(jié)點，以加快高吞吐量的計算任務(wù)，如大數(shù)據(jù)處理。存儲子系統(tǒng)包括256個I/O節(jié)點和64個容量為12.4PB的存儲服務(wù)器。天河二號文件系統(tǒng)命名為h2fs，采用麒麟操作系統(tǒng)、基于SLURM的全局資源管理。支持大多數(shù)現(xiàn)代編程語言，包括C、C++、Java、Python等。采用的是新型異構(gòu)多態(tài)體系結(jié)構(gòu)(Multipurpose-Heterogeneous)[9]。

天河二號的系統(tǒng)配置列于表1中。

“天河二號”集科學計算、大數(shù)據(jù)分析和云計算于一體，被認為是滿足工業(yè)和社會需求的戰(zhàn)略基礎(chǔ)設(shè)施。以超級計算機為支撐的高性能計算應(yīng)用正加速向各個領(lǐng)域滲透。

Table1SystemindicatorsofTianhe-2

表1天河二號系統(tǒng)指標

width=375，height=252，dpi=110

在國內(nèi)早期的高性能計算機研究中，2004年6月超級計算機曙光4000A研制成功，落戶上海超級計算中心，標志著繼美國和日本之后，中國是第三個能研制10萬億次高性能計算機的國家。曙光能夠每秒運算11萬億次，進入全球超級計算機前十名。經(jīng)過十多年發(fā)展，曙光E級高性能計算機系統(tǒng)項目現(xiàn)在是國家“十三五”期間高性能計算的重點專項，其最顯著的特點是突破了制約E級計算發(fā)展的各個關(guān)鍵技術(shù)，通過這樣原型機的研制去驗證E級的技術(shù)路線，為未來真正實現(xiàn)國產(chǎn)E級系統(tǒng)做技術(shù)鋪墊。

width=642，height=303，dpi=110

Figure1StructureofSugon’sCPU

圖1曙光CPU結(jié)構(gòu)

在2016年法蘭克福世界超算大會上，“神威·太湖之光”超級計算機系統(tǒng)成為新的榜首，速度較第二名“天河二號”快出近兩倍，效率提高三倍。

神威·太湖之光超級計算機由40個運算機柜和8個網(wǎng)絡(luò)機柜組成。每個運算機柜包含4塊由32塊運算插件組成的超節(jié)點。每個插件由4個運算節(jié)點板組成，一個運算節(jié)點板又含2塊“申威26010”高性能處理器。一臺機柜就有1024塊處理器，整臺“神威·太湖之光”共有40960塊處理器。每個單個處理器有260個核心，主板為雙節(jié)點設(shè)計，每個CPU固化的板載內(nèi)存為32GBDDR3-2133。

在2018年的法蘭克福世界超算大會上，美國能源部橡樹嶺國家實驗室(ORNL)推出的新超級計算機“Summit”以每秒12.23億億次的浮點運算速度，接近每秒18.77億億次峰值速度奪冠，“神威·太湖之光”屈居第二。

3高性能計算機各大領(lǐng)域應(yīng)用實例分析

為充分發(fā)揮高性能計算機的優(yōu)勢，極大限度地滿足客戶需求，自超級計算機在中國開始發(fā)展以來，相關(guān)團隊都致力于擴展高性能計算在各個領(lǐng)域的利用，迎合各領(lǐng)域應(yīng)用的計算要求，協(xié)助用戶配置應(yīng)用環(huán)境，建立高效模型，設(shè)計合理并行算法，以實現(xiàn)各領(lǐng)域的科學計算和大數(shù)據(jù)處理在高性能計算機上的應(yīng)用。

3.1生物計算與精準醫(yī)療

根據(jù)廣州國家超級計算中心的內(nèi)部統(tǒng)計[10]，生物醫(yī)學相關(guān)應(yīng)用現(xiàn)在是超級計算中心的主要客戶。生物醫(yī)學研究主要包括生物大分子的結(jié)構(gòu)模擬與功能建模，藥物設(shè)計與篩選，蛋白質(zhì)序列分析，基因序列分析與比對，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分析與建模，醫(yī)療衛(wèi)生的雙數(shù)據(jù)分析及生物醫(yī)學文獻挖掘等。

生物醫(yī)學數(shù)據(jù)繁多，且一直呈指數(shù)增長。如世界最大的生物數(shù)據(jù)保存者之一，歐洲生物信息學研究所(EBI)，存儲超過20PB的數(shù)據(jù)，并且最近每年的數(shù)據(jù)量都增加一倍[11]。數(shù)據(jù)源的異質(zhì)性，包括基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學、微陣列數(shù)據(jù)、文獻等，使其更加復雜。

針對典型類型的大數(shù)據(jù)——基因組大數(shù)據(jù)，在大數(shù)據(jù)框架(如Hadoop和Spark)的幫助下，云計算已經(jīng)在大數(shù)據(jù)處理中發(fā)揮著積極作用?，F(xiàn)在，HPC在中國的快速發(fā)展使得以不同的方式解決基因組大數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)成為可能。Yang等人[12]強調(diào)了在現(xiàn)代超級計算機上增強大數(shù)據(jù)支持的必要性，提出只需單個命令或單個shell腳本就能使當前的大數(shù)據(jù)應(yīng)用在高性能計算機上運行，并且支持多個用戶同時處理多個任務(wù)的Orion作為高性能計算機的大數(shù)據(jù)平臺。該平臺可以根據(jù)大數(shù)據(jù)處理需求，合理分配所需的資源量，并使用HPC系統(tǒng)軟件棧自動建立和配置可回收的Hadoop/Spark集群。以華大基因提供的基因組學大數(shù)據(jù)作為案例研究，測試基因組分析流水線SOAPGaea的FASTQ過濾、讀取對齊、重復刪除和質(zhì)量控制四個過程，證明了Orion平臺的高效性。

為更好地了解基因的精細結(jié)構(gòu)、分析基因型與表現(xiàn)型的關(guān)系、繪制基因圖譜，DNA序列分析成為生物醫(yī)學中的重要課題[12]。

DNA序列的排序是對DNA序列分析的基礎(chǔ)[13]。通常先使用測序儀得到生物體基因組的一些片段，再利用計算機對片段進行denovo拼接，從而得到DNA序列的排列順序。而隨著測序儀的發(fā)展，基因組的數(shù)據(jù)量增大，分析復雜性提高，普通計算工具分析數(shù)據(jù)會消耗大量時間和空間。張峰等人[14]基于高性能計算機，使用一種新型序列拼接工具SGA(StringGraphAssernbler)，對任務(wù)之間數(shù)據(jù)耦合度小的分批構(gòu)建FM-Index，采用粗粒度的多進程并行；對任務(wù)之間數(shù)據(jù)耦合度較大的FM-Index合并過程，采用多線程的細粒度并行。這種多進程與多線程的混合并行策略，使用并行計算代替通信開銷，測試小規(guī)模數(shù)據(jù)時，將索引構(gòu)建時間的最佳性能提高了3.06倍。葉志強等人[15]在基因組排序時，引入隨機listranking算法，基于高性能計算機，使用MPI并行實現(xiàn)Pregel框架的線性化步驟，利用節(jié)點之間的通信和計算能力，減少了線性化步驟時間。

SNP(單核苷酸多態(tài)性)檢測是DNA序列分析的關(guān)鍵步驟[16]。它將對齊的read、參考序列和被編排的數(shù)據(jù)庫(如數(shù)據(jù)庫SNPP)作為輸入，通過站點檢測對齊的read和引用站點的信息，生成SNP站點的列表。SNP檢測工具SoAPSNP可以用一個多星期的時間來分析一個覆蓋20倍的人類基因組。崔英博等人[17]通過重新設(shè)計SOAPSNP的關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)以降低內(nèi)存操作的開銷，設(shè)計CPU與XeonPhi協(xié)作的協(xié)調(diào)并行框架，以獲得更高的硬件利用率。并提出了一種基于讀取的窗口劃分策略(RWD)，在多個節(jié)點上提高吞吐量和并行規(guī)模，開發(fā)了SOAPSNP的并行版本MSNP，在沒有任何精度損失的情況下，利用高性能計算機的一個節(jié)點實現(xiàn)了45倍的加速。

方翔等人[18]利用高性能計算機，構(gòu)建了由基因組與轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)分析、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測和分子動力學模擬三個功能模塊組成的生物信息平臺分析水產(chǎn)病原，對約氏黃桿菌等多種水生動物病原進行生物信息學分析。

從生物醫(yī)學文獻中提取有價值的信息的一種主流方法是在非結(jié)構(gòu)化文本上應(yīng)用文本挖掘方法。然而，大量的文獻需要分析，這對文本挖掘的處理效率提出了巨大的挑戰(zhàn)。彭紹亮等人[19]將針對疾病實體識別的軟件DNorm加入可高效識別基因、蛋白質(zhì)、藥物、基因通路等實體關(guān)系的文本挖掘工具PWTEES流水線中，擴充了PWTEES的功能。使用LINNAEUS導入MEDLIN數(shù)據(jù)庫提供的摘要，并在個人賬戶目錄下，動態(tài)使用計算節(jié)點，編譯安裝配置了非關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(MySQL)，將大量非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)(文獻)轉(zhuǎn)為結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。將平時在普通服務(wù)器上需100天能完成的文本挖掘過程縮短為1小時，并利用200個進程并行挖掘7萬篇頭頸癌相關(guān)文獻中的關(guān)鍵命名實體，得到了80%以上的并行效率。Xing等人[20]開發(fā)了一個可運行的框架PARABTM，它能夠在超級計算機上實現(xiàn)并行文本挖掘。以GNormPlus、tmVar2.0、Dnorm三種命名實體識別任務(wù)為例，對多個數(shù)據(jù)集上PARABTM的性能進行了評價。結(jié)果表明，使用PARABTM并行處理策略中的短板匹配負載平衡算法(Short-Boardloadbalancingalgorithm)，最大程度地提高了生物醫(yī)學命名實體識別的處理速度。

3.2全數(shù)字設(shè)計與制造

數(shù)字設(shè)計與制造是一種以計算機系統(tǒng)為中心的集成制造方法。隨著制造工廠中計算機系統(tǒng)數(shù)量和質(zhì)量的提高，數(shù)字化趨勢迅速。越來越多的自動化工具被用于制造工廠，有必要對所有機器、工具和輸入材料進行建模、模擬和分析，以優(yōu)化制造過程。而模擬能夠建模和測試一個系統(tǒng)行為特性，讓工程師能夠用更低耗、更快速同時更安全的方式來分析所做的設(shè)計會產(chǎn)生什么樣的影響。模擬的應(yīng)用范圍廣泛，涵蓋了產(chǎn)品設(shè)計、過程設(shè)計以及企業(yè)資源安排[21]。在模擬過程中，利用超級計算機強大的計算能力，使工程師能在幾分鐘或幾小時內(nèi)仿真和測試數(shù)千種設(shè)計方案。

利用數(shù)字化的方式，可以對產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)力學分析、流體力學分析、電磁設(shè)計和多物理場模擬等多種計算仿真。

在計算流體力學CFD(CcomputationalFluidDynamics)領(lǐng)域的一大熱點研究問題就是如何在當前主流的眾核異構(gòu)高性能計算機平臺上進行超大規(guī)模計算。楊梅芳等人[22]在高性能計算機的單個節(jié)點上，利用超然沖壓發(fā)動機燃燒數(shù)值模擬軟件LESAP模擬一個實際發(fā)動機燃燒化學反應(yīng)和超聲速流動的問題，采用OpenMP4．0編程標準，向量化SIMD，優(yōu)化數(shù)據(jù)傳輸過程，均衡基于網(wǎng)格塊劃分的負載技術(shù)，實現(xiàn)了軟件面向CPU+MIC異構(gòu)平臺的移植，達到了3.07倍的性能加速比。王勇獻等人[23]面向高性能計算機探索了高階精度CFD流場數(shù)值模擬程序的高效并行性。在高性能異構(gòu)并行計算平臺上進行了多個算例的數(shù)值模擬的結(jié)果顯示最大CFD規(guī)模達到1228億個網(wǎng)格點，共使用約59萬CPU+MIC處理器核，實現(xiàn)了移植后的性能大幅度提高。通過將算法移植到超級計算機進行大規(guī)模并行，能夠?qū)崿F(xiàn)高效的流體力學分析。而文獻[24-26]都是針對空氣動力學中的具體分類利用高性能計算機進行模擬以驗證有效性的研究。利用數(shù)字化設(shè)計，能夠快速低成本地對設(shè)計性能進行分析評估。

在圖像模擬中，Metropolis光傳輸算法能夠利用雙向路徑跟蹤構(gòu)建出由眼睛到光源的路徑，是MonteCarlo方法的變體。然后，使用Metropolis算法靜態(tài)計算圖像中光線的恰當?shù)纳⑸錉顟B(tài)，由一條已發(fā)現(xiàn)的光到眼睛的路徑，能搜索到鄰近路徑。簡單地說，Metropolis光傳輸算法能夠生成一條路徑并存儲其上的節(jié)點，同時能通過添加額外節(jié)點來調(diào)整并生成新的路徑。隨著對照片級真實感圖像的要求越來越高，為Metropolis光傳輸算法開發(fā)高效且高度可擴展的光線跟蹤器變得越來越重要。主要是渲染圖像通常需要花費大量時間，開發(fā)高效且高度可擴展的光線跟蹤器的困難來自不規(guī)則的存儲器訪問模式、光攜帶路徑的不平衡工作量以及復雜的數(shù)學模型和復雜的物理過程。Wu等人[27]提出了一種基于物理的高度可擴展的并行光線追蹤器，并在高性能計算機上進行了實現(xiàn)，利用多達26400個CPU內(nèi)核，證明了其可擴展性，能夠從復雜的3D場景生成逼真圖像。

模擬高場非局部載流子傳輸同樣需要3DMonteCarlo模擬方法，通過適當?shù)牧孔有Ｕw散射效應(yīng)，半經(jīng)典的MC模擬能夠給出準確的結(jié)果。但是，MC方法中3D模擬和量子校正都需要巨大的計算資源[28]，由效率出發(fā)超級計算機的計算能力就至關(guān)重要了。文獻[29]中，通過在高性能計算機上使用IntelMIC協(xié)處理器，進一步提高了之前工作中開發(fā)的3D并行的繼承MC模擬器的并行效率。

對于高性能計算機在全數(shù)字設(shè)計和制造領(lǐng)域的集成應(yīng)用，國家超級計算廣州中心推出了天河星光云超算平臺，以云服務(wù)的方式提供CAE計算和HPC訪問，大大降低了數(shù)字設(shè)計的門檻，支持產(chǎn)品設(shè)計的全工作流。目前基于該平臺支撐的項目有諸如國產(chǎn)大飛機、高鐵等，都是國家工業(yè)生產(chǎn)中重要項目[30]。

3.3地球科學與環(huán)境工程

基于該應(yīng)用領(lǐng)域，超級計算機的主要作用在于變革對自然界中諸如地理狀況、海洋、大氣等種種元素的模擬方式。以超算為平臺，不僅能模擬出地球上每個時期的狀況，甚至是對宇宙中的種種同樣能進行模擬分析，讓地球科學和環(huán)境工程的研究范圍不再限于此時此地，而是更廣闊的空間。

在宇宙學的層面，早在2015年就利用高性能計算機模擬出宇宙大爆炸后1600萬年之后至今約137億年的暗物質(zhì)和中微子的演化過程，并將進一步尋找宇宙邊界的報告[31]。中微子雖然是自然界中的基本粒子之一，在宇宙大爆炸約1s后與其他等離子體物質(zhì)退耦，形成看不見的宇宙背景，通過物理實驗和實際的天文觀測都無法精確測量中微子的質(zhì)量。在高性能計算機平臺上，利用3萬億粒子來對宇宙中的中微子和暗物質(zhì)的分布和演化進行模擬，開創(chuàng)了宇宙學中獨立測量中微子質(zhì)量的道路。

在地球外圍層面上，大氣變化同樣是一個關(guān)注點。Xue等人[32]提出了一種基于高性能計算機的全球性大氣動態(tài)模擬的混合算法。通過使用更靈活的域分區(qū)方案來支持節(jié)點中任意數(shù)量的CPU和加速器，算法能夠充分利用超算的優(yōu)良性能。當使用8664個節(jié)點，包括了近170萬個核心時，可以有效地利用節(jié)點內(nèi)的三個MIC卡，對兩個IvyBridgeCPU(24個內(nèi)核)實現(xiàn)4.35倍的加速?；诔晒Φ挠嬎?通信重疊，算法分別在弱和強縮放測試中實現(xiàn)了93.5%和77%的并行效率。

相較于廣袤無邊的宇宙，大部分人們對于腳下的土地更加關(guān)心。自然災(zāi)害如地震、泥石流等，可能會造成巨大的生命財產(chǎn)損失，而地下油氣資源又是經(jīng)濟社會發(fā)展所必需的，利用超級計算機去探索大地也是發(fā)展所需要的。

中石油集團開發(fā)的用于石油油氣勘探的GeoEast系統(tǒng)已經(jīng)經(jīng)過了十幾年的發(fā)展更新，在數(shù)據(jù)模型、數(shù)據(jù)共享、一體化運行模式、三維可視化、交互應(yīng)用框架、地震地質(zhì)建模、網(wǎng)絡(luò)運行環(huán)境和并行處理方面取得了多項創(chuàng)新與重大技術(shù)突破，是地震數(shù)據(jù)處理解釋一體化系統(tǒng)。目前GeoEastV3.0版本軟件總體達到國際同類軟件先進水平，為推動中國石油勘探開發(fā)領(lǐng)域不斷取得新成果發(fā)揮了重要作用[33]。但是，這樣的一體化系統(tǒng)在使用中勢必會產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，這就對計算機的性能有了要求。因此，在GeoEast系統(tǒng)聞名世界的過程中，高性能計算機在幕后是功臣之一，保證了系統(tǒng)的順利運行，助力石油勘探工作[34]。而文獻[35]專注于地震模擬，提出了針對英特爾至強處理器的對于軟件SeisSol的優(yōu)化，以適用于高性能計算機的計算環(huán)境中，通過全摩擦滑動和地震波的耦合仿真實現(xiàn)了空前復雜的地震模型。移植到高性能計算機的SeisSol提供近乎最佳的弱縮放，在8192個節(jié)點上達到8.6DP-PFLOPS，在所利用的整個高性能計算機上能達到18～20DP-PFLOPS，成功模擬了1992年蘭德斯地震。

3.4智慧城市云計算

城市發(fā)展經(jīng)過多年的調(diào)整，已經(jīng)在經(jīng)濟上有了相當進展，目前從如何讓人們生活更加便捷出發(fā)，許多地區(qū)開始建設(shè)智慧城市。智慧城市(SmartCity)是指利用各種信息技術(shù)或創(chuàng)新意念，集成城市的組成系統(tǒng)服務(wù)，以提升資源運用的效率，優(yōu)化城市管理和服務(wù)，進而能夠提高居民生活質(zhì)量。智慧城市的發(fā)展不僅僅是對生活的改變，還能促進生產(chǎn)方式的轉(zhuǎn)變，解決在城市擴張及經(jīng)濟高速發(fā)展中產(chǎn)生的一系列“城市病”問題。智慧城市，代表的是城市的智慧，由智慧，能夠衍生出智能中、知識和數(shù)字等更廣泛的內(nèi)涵[36]。

迄今為止，廣州、北京、上海、寧波、無錫、深圳、武漢、佛山等國內(nèi)城市已紛紛啟動“智慧城市”戰(zhàn)略，相關(guān)規(guī)劃、項目和活動漸次推出。高性能計算機云平臺應(yīng)運而生，為智慧城市建立堅實、先進的基石。智慧城市由于其性能需求，對依賴的平臺的計算能力的要求會更高，而超算的計算能力就能為智慧城市的建設(shè)提供相當助力。在2014年，就有中國首臺千萬億次超級計算機“天河一號”在智慧城市中應(yīng)用的報道，以其在天津濱海區(qū)的應(yīng)用為例，“天河一號”的建筑信息領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)平臺通過對建筑信息建模，實現(xiàn)對建筑物從規(guī)劃、設(shè)計、建造到后期物業(yè)管理理的全程數(shù)字化。此外，城市規(guī)劃、氣象預測、生物醫(yī)療、裝備制造、汽車碰撞模擬等行業(yè)，也能更多地通過“天河一號”，實現(xiàn)大批量數(shù)據(jù)計算、分析和存儲[37]。

而高性能計算機的持續(xù)計算速度進一步達到了億億次，所能提供的服務(wù)質(zhì)量也更高，麒麟云平臺被部署在1920個節(jié)點(15個機柜)，其中64個節(jié)點(兩個機框)作為云平臺控制節(jié)點，其余節(jié)點為運行虛擬機的計算節(jié)點和分布式存儲的存儲節(jié)點。為方便管理，將計算節(jié)點進行分區(qū)管理，512個節(jié)點(4個機柜)為一區(qū)，用于滿足生產(chǎn)環(huán)境、適配環(huán)境、測試環(huán)境需要。分布式存儲沒有分區(qū)，所有節(jié)點形成一個全局的分布式存儲池，但在使用時可按需劃分指定容量的區(qū)域供不同用途使用[38]。這種云超算服務(wù)采用麒麟安全云系統(tǒng)實現(xiàn)虛擬化技術(shù)，將虛擬機資源遠程推送給用戶使用[39]。可通過互聯(lián)網(wǎng)遠程管理虛擬機資源，使高性能計算機云平臺資源能夠被更多人使用，超算的計算能力能夠更好地推動社會各個領(lǐng)域發(fā)展。2017年OpenStack的第15個版本中，麒麟云團隊在核心功能解決的Bug數(shù)，以及Commits的數(shù)量均進入全球前20，麒麟云的發(fā)展是非常迅速的，與開源社區(qū)緊密結(jié)合，貢獻突出[40]。

3.5材料科學與工程

在材料科學與工程的研究中，量子力學、經(jīng)典動力學、統(tǒng)計力學是三大基礎(chǔ)且主要的研究方向。研究人員致力于材料參數(shù)的建模、多尺度平臺開發(fā)和新材料的設(shè)計、開發(fā)和優(yōu)化。

分子動力學模擬在材料科學、生物化學和生物物理學等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。分子動力學(MD)是研究分子和分子的物理運動的計算機模擬方法，它提供分子尺度上的微觀取樣。基于能量細化的輔助建模AMBER(AssistedModelBuildingwithEnergyRefinement)[41]是用于MD模擬的使用最廣泛的軟件包之一。然而，對于具有百萬原子級的系統(tǒng)的AMBERMD模擬的速度仍然需要改進。彭紹亮等人[42]在單CPU上的細粒度OpenMP并行、單節(jié)點CPU/MIC并行優(yōu)化和多節(jié)點多MIC協(xié)作并行加速方面進行了改進。在高性能計算機上實現(xiàn)AMBER的并行加速策略，與原程序相比，實現(xiàn)了25～33倍的最高加速比。同時，對于計算資源的限制，分子動力學軟件GROMACS不能大規(guī)模地進行滿意的操作。Wang等人[43]提出了一種利用卸載模式加速GROMACS的方法。為了提高GROMACS的效率，提出了異步化、數(shù)據(jù)重組和數(shù)組重用等一系列方法。在這種模式下，GROMACS可以與CPU和IntelXeonPHITM多個集成內(nèi)核(MIC)協(xié)處理器同時有效地配置，充分利用高性能計算機資源。

材料輻照效應(yīng)(Materialirradiationeffect)是使用核能的重要關(guān)鍵之一。然而，由于高通量輻照設(shè)施和進化過程知識的缺乏，此效應(yīng)的利用并不好。在高性能計算的幫助下，Hu等人[44]提出了一種新的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，用于大規(guī)模并行模擬金屬材料在輻照環(huán)境下的演化?；谒岢龅臄?shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，開發(fā)了一種新的分子動力學軟件——CrystalMD，并在高性能計算機上進行了二兆個原子模擬，對MD輻射效應(yīng)研究的模擬規(guī)模進行了擴展。

3.6其他領(lǐng)域

近年來，隨高性能計算的推廣，政府部門對超級計算機的重視，舊產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)向新產(chǎn)業(yè)的變化及大量有高性能計算需求的企業(yè)對超級計算機的需求增大，超算人才培養(yǎng)初見成效[45]。在應(yīng)用軟件開發(fā)等推動下，高性能計算機的適用范圍逐漸向更多領(lǐng)域滲透。

源于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究深度學習作為人工智能的一個新研究領(lǐng)域，在模仿人腦的機制來解釋如圖像、聲音和文本數(shù)據(jù)上有了很大進展。例如，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)能準確地對大型圖像進行識別處理，然而CNN的訓練密集程度很高，特別是對于大型具挑戰(zhàn)性的任務(wù)，卷積層的參數(shù)數(shù)據(jù)量龐大。而高性能計算機的易訪問、高峰值等性能使學術(shù)界和工業(yè)界都可以輕松訪問相關(guān)平臺，并可以在合理的時間內(nèi)訓練中等和較大規(guī)模的CNN。使用基于輸入展開以將其投影為矩陣乘法(Unfold+Parallel-GEMM)的算法的CAFFE、Theano、Torch7、Chainer、CNTK和TensorFlow等最先進的CNN基礎(chǔ)設(shè)施已可以在高性能計算機上進行部署和應(yīng)用。

增強現(xiàn)實技術(shù)AR(AugmentedReality)，將真實世界信息模擬至虛擬世界，讓人隨時產(chǎn)生真實感受。通過高性能計算機高效地實現(xiàn)算法，可以數(shù)字虛擬孕育“互聯(lián)網(wǎng)+”新業(yè)態(tài)，開發(fā)虛擬試衣、模擬試駕等應(yīng)用項目。

篇(7)

[關(guān)鍵詞]甲狀腺癌；鼻咽癌；喉鱗狀細胞癌；microRNA-486-5p

[中圖分類號]R59 [文獻標識碼]A [文章編號]1674-0742（2015）04（b）-0197-02

The Research Progress of Common Malignant Tumors for MicroRNA-486-5p in the Head and Neck

ZHANG Chen1 WANG Binquan2

1.Department of Otorhinolaryngology， Head and Neck Surgery， The First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan， Shanxi Province， 030001 China；2.The First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan， Shanxi Province， 030001 China

[Abstract] Thyroid cancer， nasopharyngeal and laryngeal cancer are common cancers of head and neck， with the depth of its research， people are learning more and more about its occurrence and development. MicroRNA-486-5p since its discovery， there has been more and more people pay attention to the role played by its occurrence and development in cancer， as in recent years， with the advances in theoretical level and relies constantly upgrading equipment， people for miR-486-5p understanding has entered a new stage. This article provides an overview of common research status in head and neck cancer in miR-486-5p and future prospects.

[Key words] Thyroid Cancer； Nasopharyngeal； squamous Carcinoma of larynx； microRNA-486-5p

進入21世紀，惡性腫瘤死亡率呈逐年上升的趨勢，仍然是影響人類生命健康的重要疾病，中國由于人口的逐漸老齡化，以及吸煙 、感染等問題的存在，腫瘤防治所面臨的形勢極為嚴峻[1]。隨著分子生物學的發(fā)展，人們對腫瘤的認識也在不斷加深，Hanahan等將腫瘤的發(fā)生發(fā)展歸結(jié)為幾個步驟，即阻止細胞增值的信號失靈、促進細胞分化的信號失靈、細胞獲得持續(xù)增值能力、凋亡機制失衡、具備了侵襲能力及可誘導血管生成[2]。伴隨著人類基因組學以及腫瘤相關(guān)分子生物學的不斷深入，腫瘤的早期篩查與診斷，基因芯片與靶藥物的使用等都將有可能在臨床上實現(xiàn)。

1 MicroRNA概述

MicroRNAs是一組非編碼小RNA，其長度為20～22 nt，并且在不同物種中高度保守，在細胞分化、增值、凋亡等多方面有著重要的作用。近些年對microRNA 的研究日益升溫，伴隨著技術(shù)水平的不斷提高，對microRNA表達譜進行分析，不僅可使人們能區(qū)分正常組織與腫瘤組織，還可以明確細胞分化程度以及，從而為患者制定更加合理的治療方案。現(xiàn)階段研究重點在尋找microRNA作用靶點，以及相關(guān)信號傳導通路，發(fā)現(xiàn)它的作用機制，致力于研究其與腫瘤的關(guān)系，形成基于microRNA的診斷、疾病分型、治療、預后指導、藥效監(jiān)測等體系[3]

MicroRNA-486-5p發(fā)現(xiàn)于2005年[4]，應(yīng)用軟件預測其靶基因發(fā)現(xiàn)16個與促進癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括：PLAGL2、ARID4B、AFF3、SFRS3、OLFM4、EphA3、Sp5、PIK3R1、PIM1、Clorf21、SMOC1、CXCR5、Gab2、BZW1、SFRS1與SFR；9個與細胞骨架相關(guān)，包括：SLC10A7、COL6A6、TWF1、CLDN10、ARHGAP5、CIT、RICH2、MKL1與MYLK2[5]。對于其認識目前還不甚清楚，在不同腫瘤中所起的作用甚至是相反的，例如：Yu等人發(fā)現(xiàn)肺腺癌組織中以及病人的血清中miR-486-5p是下調(diào)的[6]。Shen等人發(fā)現(xiàn)miR-486-5p在非小細胞肺癌組織中急病人血清中表達明顯降低 [7]。Mees ST等發(fā)現(xiàn)在胰腺導管腺癌中miR-486-5p表達升高[8]。

2 MicroRNA-486-5p與甲狀腺癌

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，也是頭頸部最常見的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤發(fā)病總數(shù)的1.67%[9]，內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤的91.5%[10]，那行發(fā)病率高于男性，并且隨著年齡增大發(fā)病率也增大，已經(jīng)成為威脅人類生命健康的常見疾病。甲狀腺癌狀腺癌通常分為四種類型：甲狀腺狀癌、甲狀腺濾泡狀腺癌、甲狀腺未分化癌和甲狀腺髓樣癌，其中甲狀腺狀癌為主要類型，占甲狀腺癌的79%～94%。針吸細胞學檢查簡便易行，診斷準確率高達80%以上，是早期篩查和診斷的金標準，但受操作者技術(shù)水平、腫瘤大小和患者配合程度的影響的，仍然會出現(xiàn)20%～30%的不確定者[11]。目前手術(shù)治療仍是治療甲狀腺癌的首選方法，但手術(shù)風險及復發(fā)概率較高，因此通過對甲狀腺癌病因及發(fā)生發(fā)展機制的研究，對于提高其診斷率、指導治療及改善預后具有重要的臨床意義。

近年來的研究表明，多種microRNA參與了癌細胞重要的生物程序的調(diào)控，間接起著促癌基因和抑癌基因的功能，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起了至關(guān)重要的作用。2011年利用基因芯片技術(shù)，在甲狀腺狀癌中篩選出38個表達水平上調(diào)的microRNAs以及 26個表達水平下調(diào)的microRNAs，并進行了實時熒光定量PCR驗證，其中miR-486-5p下調(diào)大于2倍[12]，在其他類型的甲狀腺癌中miR-486-5P鮮有報道，即便是在甲狀腺狀癌中，對于其作用機制也是尚未有報道。

3 MicroRNA-486-5p與鼻咽癌

鼻咽癌是中國南方和東南亞地區(qū)最常見的惡性腫瘤之一[13]，占頭頸部腫瘤發(fā)病率首位。目前認為其病因與遺傳因素、EB病毒因素以及環(huán)境因素等密切相關(guān)。鼻咽癌原發(fā)部位隱蔽，不易觀察，且與鼻腔、鼻竇和顱內(nèi)相毗鄰，所以臨床癥狀出現(xiàn)較晚而且各異，且鼻咽癌是頭頸腫瘤中轉(zhuǎn)移率最高的，發(fā)現(xiàn)時很多已是晚期，因此，早期診斷對鼻咽癌的療效至關(guān)重要。鼻咽癌大多屬于低分化鱗癌，對放射治療敏感，因此，放射治療為首選方案，其次為化療或手術(shù)治療。

曾希 [14]等使用TLDA檢測鼻咽癌患者與非癌人群血清miRNA表達譜，檢測到miR-486-3p在鼻咽癌患者的血清中表達升高，但是關(guān)于其作用機制等卻鮮有報道。miR-486-3p與miR-486-5p雖為同一前體莖環(huán)結(jié)構(gòu)的3'和5'序列加工而來，具有一定的同源性，但二者之間又無明確相關(guān)性，故miR-486-5p在鼻咽癌中的表達情況及功能尚未有報道。

4 MicroRNA-486-5p與喉癌

喉癌是頭頸部腫瘤中常見的惡性腫瘤，在呼吸道腫瘤中發(fā)病率居第2位，病理類型以鱗狀細胞癌為主，約占95% ，其發(fā)病率每年增加約25%。目前喉癌的治療方法主要是科手術(shù)治療，雖然人們一直致力于對喉癌早診斷、早治療，并在切除癌腫的前提下盡可能保留或重建喉功能，但是患者術(shù)后仍有不同程度發(fā)音障礙和吞咽困難。因此，迫切需要我們從新的角度認識喉癌的發(fā)病機理、復發(fā)及轉(zhuǎn)移規(guī)律，從而為有效治療喉癌奠定基礎(chǔ)。

對于喉癌中miRNA-486-5p的研究目前還不深入。王萍[15]等人在2013年應(yīng)用微陣列芯片分析喉鱗狀細胞癌miRNA與正常黏膜表達差異，共篩選出47個喉癌相關(guān)的差異表達miRNAs基因，其中24個表達下調(diào)，在這24個表達下調(diào)的miRNAs中，miR-486-5p較正常黏膜表達水平下調(diào)5倍以上。2013年張思毅[16]等人采用基因芯片技術(shù)，獲得了喉癌及其正常癌旁黏膜組織中miRNA的全基因表達譜，進一步應(yīng)用SAM軟件找到了與喉癌相關(guān)的差異具有統(tǒng)計學意義125個特征性miRNA，其中miRNA-486表達明顯下調(diào)。也就是說，在喉鱗狀細胞癌中miR-486有可能發(fā)揮著腫瘤抑制作用，但目前對其在喉鱗狀細胞癌中的表達及功能研究并不深入。

5 總結(jié)與展望

MicroRNA-486-5p在多種腫瘤組織中扮演者不同類型的角色，雖然目前在頭頸部惡性腫瘤中的研究水平尚淺，但現(xiàn)有的研究成果中其表達均有不同程度上的下調(diào)，可見其在頭頸部惡性腫瘤中可能扮演者抑癌基因的作用，隨著對其研究的深入，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中所起到的作用將被人們發(fā)現(xiàn)，而miR-486-5p也將在癌癥的診斷、分期和靶向治療方面發(fā)揮重要的作用。

[參考文獻]

[1] 董志偉，喬友林，李連弟，等.中國癌癥控制策略研究報告[J].中國腫瘤，2002，11（5）：250-260.

[2] Hanahan D，Weinberg RA.The hallmarks of cancer[J].Cell，2000，100（1）：57-70.

[3] 魏丹丹.MicroRNA在腫瘤學的研究進展[D].蚌埠醫(yī)學院，2013.

[4] Fu H，Tie Y，Xu C，et al.Identification of human fetal liver miRNAs by a novel method[J].FEBS letters，2005，579（17）：3849-3854.

[5] 孫慧燕，楊曉明，王立生，等.Hsa-miR-486-5p的腫瘤及細胞骨架相關(guān)靶基因的預測分析[J].醫(yī)學研究雜志，2014，43（8）：7-10.

[6] Yu，L.，et al.，Early detection of lung adenocarcinoma in sputum by a panel of microRNA markers[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2870.

[7] Shen，J.，et al.，Plasma microRNAs as potential biomarkers for non-small-cell lung caneer[M].Lab Invest，2010.

[8] Mees，S.T.，et al.，Involvement of CD4O targeting miR-224 and miR-486 on the progression of pancreatic ductal adenocarcinomas[J].Ann Surg Oncol，2009，16（8）：2339.

[9] 劉玉琴，張書全，陳萬青，等.中國2003-2007年甲狀腺癌發(fā)病死亡現(xiàn)狀及流行趨勢分析[J].中華流行病學雜志，2012，33（10）：1044-1048.

[10] Nix P，Nicolaides A，Coatesworth AP，Thyroid cancer review l：presentation and investigation of thyroid cancer[J].Int JClinPract，2005，59（2）：1340-1344.

[11] Ambros V，Bartel B，Bartel DP，et a1.A uniform system for microRNA annotation[J].RNA，2003，9（3）：277-279.

[12] 張德言.甲狀腺狀癌差異表達microRNAs的篩選及其功能初步研究[D].鄭州大學，2011.

[13] 魏明輝，孫煥吉，陳敏，等.鼻咽癌特征性microRNA表達譜分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2013，12（12）：920-921，923.

[14] 曾希.鼻咽癌血清肽差異表達模式及血清miRNA分子標志物篩選[D].中南大學，2011.

[15] 王蘋，付濤，王緒銳，等.應(yīng)用微陣列芯片分析喉鱗狀細胞癌miRNA與正常黏膜表達差異的初步研究[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2010，24（12）：535-538.