摘要：目的探究TNF通過激活Treg細胞調(diào)控肺癌細胞轉(zhuǎn)移和生長的機制的機制。方法為了研究宿主TNFR1和TNFR2對腫瘤細胞進展和轉(zhuǎn)移的作用,采用與體內(nèi)生物發(fā)光成像相結(jié)合的同基因B16F10肺癌細胞肺轉(zhuǎn)移小鼠模型。用重組人類TNF治療荷瘤小鼠導(dǎo)致腫瘤負荷和轉(zhuǎn)移灶顯著增加。這與肺調(diào)節(jié)性CD+4/Foxp3+T細胞的增加相關(guān)。TNF以TNFR2依賴性方式引起體外調(diào)節(jié)性T(Treg)細胞的擴增。為了評估內(nèi)源性TNF及其兩種受體的免疫細胞表達對B16F10轉(zhuǎn)移的貢獻,通過用來自不同敲除小鼠的骨髓重建野生型小鼠來產(chǎn)生骨髓嵌合體。結(jié)果在體內(nèi)BLI圖片的定量顯示hTN處理的小鼠腫瘤細胞接種后第14天,光發(fā)射增加10倍;第15天小鼠衍生的肺的體外成像顯示hTNF處理組的信號強度增加;TNF處理組中,Foxp3^+CD^+4Treg細胞增加了1.7倍;hTNF處理增加了CD11b^+/F4/80^+巨噬細胞向腫瘤結(jié)節(jié)的浸潤。TNF治療導(dǎo)致健康肺組織內(nèi)的Treg細胞增加;攜帶B16F10-Luc腫瘤的小鼠的hTNF處理進一步減少了正常肺組織內(nèi)自然殺傷細胞的數(shù)量。T細胞上TNFR2的喪失完全消除了高濃度mTNF對Treg細胞數(shù)量的誘導(dǎo)作用。TNFKO和TNFR2KO嵌合體顯示出比WT嵌合體更少的肺外轉(zhuǎn)移[WT→WT4/13(30.8%),TNFKO→WT1/11(9.1%),LTαKO→WT3/11(27.3%),TNFR1KO→WT4/10(40%),TNFR2KO→WT1/10(10%)]。與WT嵌合體[(1.37±0.30)%Treg細胞]相比,在TNFR2KO嵌合體中更多的Treg細胞[(2.02±0.48)%]存在于TNFR1KO嵌合體的肺中,相比之下,更少的Treg細胞[(0.80±0.27)%]。效應(yīng)子CD^+4T細胞和Treg細胞都表達很少的TNFR1。與只有10%TNFR2+效應(yīng)CD+4T細胞相比,大約30%的肺Treg細胞表達TNFR2。結(jié)論TNF激活Treg細胞上的TNFR2,從而擴大免疫抑制性免疫細胞群。TNF或TNFR2的缺失阻止了Treg細胞的積累并導(dǎo)致較低的致耐受性環(huán)境,使得免疫系統(tǒng)能夠控制B16F10腫瘤轉(zhuǎn)移和生長。